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Uma nova abordagem que oferece um “soco duplo” para ajudar as células T a atacar tumores sólidos é o foco de um estudo pré-clínico realizado por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. As descobertas, publicadas no Anais da Academia Nacional de Ciências (PNAS), mostraram que o direcionamento de dois reguladores que controlam as funções dos genes relacionados à inflamação levou a uma expansão de células T pelo menos 10 vezes maior em modelos, resultando em maior durabilidade e atividade imunológica antitumoral.
A terapia com células CAR T foi pioneira na Penn Medicine por Carl H. June, MD, Richard W. Vague Professor em Imunoterapia na Penn e diretor do Center for Cellular Immunotherapies (CCI) no Abramson Cancer Center, cujo trabalho levou ao primeiro aprovado Terapia com células CAR T para leucemia linfoblástica aguda de células B em 2017. Desde então, as terapias celulares personalizadas revolucionaram o tratamento do câncer de sangue, mas permaneceram teimosamente ineficazes contra tumores sólidos, como câncer de pulmão e câncer de mama.
“Queremos desbloquear a terapia com células CAR T para pacientes com tumores sólidos, que incluem os tipos de câncer mais comumente diagnosticados”, disse June, autor sênior do novo estudo. “Nosso estudo mostra que o direcionamento do regulador inflamatório imunológico vale uma investigação adicional para aumentar a potência das células T”.
Um dos desafios para a terapia com células CAR T em tumores sólidos é um fenômeno conhecido como exaustão de células T, onde a exposição persistente ao antígeno da massa sólida de células tumorais desgasta as células T a ponto de não serem capazes de montar um resposta antitumoral. A engenharia de células T já esgotadas de pacientes para terapia com células CAR T resulta em um produto menos eficaz porque as células T não se multiplicam o suficiente ou não se lembram de sua tarefa também.
Estudos observacionais anteriores sugeriram o regulador inflamatório Regnase-1 como um alvo potencial para superar indiretamente os efeitos da exaustão das células T porque pode causar hiperinflamação quando interrompido nas células T – revivendo-as para produzir uma resposta antitumoral. A equipe de pesquisa, incluindo o autor principal David Mai, um estudante de pós-graduação em Bioengenharia na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas, e o autor co-correspondente Neil Sheppard, DPhil, chefe do CCI T Cell Engineering Lab, levantaram a hipótese de que visando o relacionado, mas independente O regulador Roquin-1 ao mesmo tempo pode aumentar ainda mais as respostas.
“Cada um desses dois genes reguladores foi implicado na restrição das respostas inflamatórias das células T, mas descobrimos que interrompê-los juntos produz efeitos anticancerígenos muito maiores do que interrompê-los individualmente”, disse Mai. “Com base em pesquisas anteriores, estamos começando a nos aproximar de estratégias que parecem ser promissoras no contexto de tumores sólidos”.
A equipe usou a edição do gene CRISPR-Cas9 para eliminar Regnase-1 e Roquin-1 individualmente e juntos em células T de doadores saudáveis com dois receptores imunológicos diferentes que estão sendo investigados em ensaios clínicos de Fase I: o M5 CAR direcionado à mesotelina (mesoCAR ) e o 8F TCR direcionado para NY-ESO-1 (NYESO TCR). Nenhum dos produtos de células T modificados tem como alvo o CD19, o antígeno visado pela maioria das terapias de células CAR T aprovadas, pois esse antígeno não está presente em tumores sólidos.
Após a edição CRISPR, as células T foram expandidas e infundidas em modelos de camundongos com tumores sólidos, onde os pesquisadores observaram que o nocaute duplo levou a pelo menos 10 vezes mais células T modificadas em comparação com a desabilitação de Regnase-1 sozinha, bem como aumento da atividade imune antitumoral e longevidade das células T manipuladas. Em alguns camundongos, também levou à superprodução de linfócitos, causando toxicidade.
“CRISPR é uma ferramenta útil para ablação completa da expressão de genes-alvo como Regnase e Roquin, resultando em um fenótipo claro, no entanto, existem outras estratégias a serem consideradas para traduzir este trabalho para o cenário clínico, como formas de regulação genética condicional”, disse Sheppard. “Estamos certamente impressionados com a potência antitumoral que foi desencadeada pela eliminação dessas duas proteínas não redundantes em combinação. Em estudos de tumores sólidos, muitas vezes vemos expansão limitada de células CAR T, mas se formos capazes de fazer cada T células mais potentes e replicá-las em quantidades maiores, esperamos que as terapias com células T tenham uma chance melhor de atacar tumores sólidos”.
Outros autores incluem Omar Johnson, Jordan Reff, Ting-Jia Fan e John Scholler. A pesquisa foi apoiada pelos National Institutes of Health (1P01CA214278, R01CA226983), Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Emerson Collective, Fontaine Fellowship, Norman and Selma Kron Research Fellowship e Robert Wood Johnson Foundation Health Policy Research Scholars.
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