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Uma nova técnica de “edição molecular” da Scripps Research permite que os químicos adicionem novos elementos a moléculas orgânicas em locais que antes estavam fora de alcance.
Os pesquisadores descreveram seu novo método em um artigo publicado em 31 de maio de 2023, na Natureza. O método usa uma molécula projetada chamada ligante que ajuda um catalisador de átomo de paládio a chegar de um lado de um anel de átomo de carbono para quebrar uma ligação carbono-hidrogênio do outro lado, permitindo que um novo conjunto de moléculas se junte naquele local. Esse feito de construção de moléculas era anteriormente impossível para os chamados anéis “saturados” de átomos de carbono, que são características comuns em moléculas de drogas.
“Anteriormente, para obter o mesmo resultado, seria necessário realizar uma abordagem de novo – o que chamamos de reação de ciclização – envolvendo a formação de uma nova estrutura de anel a partir de uma cadeia acíclica. Usando este novo método, podemos modificar diretamente um anel existente para evitar um processo de ciclização que muitas vezes pode ser desafiador”, diz o autor sênior do estudo, Jin-Quan Yu, PhD, o Bristol Myers Squibb Endowed Chair em Química e Frank e Bertha Hupp Professor no Departamento de Química da Scripps Research. “Além de economizar etapas, essa estratégia sintética sem precedentes pode introduzir um novo espaço químico para a descoberta de medicamentos, pois substratos estruturalmente distintos são incorporados ao anel”.
Yu e seu laboratório já são conhecidos por suas inovações na funcionalização CH, que é uma maneira poderosa de construir moléculas orgânicas complexas para fazer novos produtos farmacêuticos e outros compostos comerciais valiosos. Nesta abordagem, os químicos usam ligantes e catalisadores para desconectar um átomo de hidrogênio (H) de um átomo de carbono (C) em uma posição desejada em uma molécula orgânica. Essa desconexão permite que um novo aglomerado de moléculas, conhecido como grupo funcional, se ligue onde o átomo de hidrogênio estava.
A maioria das moléculas usadas para construir novos medicamentos inclui anéis de átomos de carbono, também chamados de carbociclos. Graças em parte ao grupo de Yu, as funcionalizações CH de átomos de carbono nesses anéis tornaram-se relativamente fáceis em muitos casos. Essa abordagem geralmente não é aplicável, no entanto, nos casos em que o grupo funcional existente necessário para ancorar o ligante e o catalisador está diretamente através do anel do local de funcionalização CH desejado.
“Chamamos esse cenário de ‘cruzar o rio’ e tem sido extremamente desafiador porque o catalisador de paládio deve formar uma ‘ponte’ tensa conectando o grupo funcional existente e o local de carbono desejado do outro lado do anel”, diz Yu.
Os casos mais desafiadores são aqueles em que as estruturas do anel de carbono estão “saturadas”, o que significa que seus carbonos estão conectados apenas com ligações simples carbono-carbono. Os anéis de carbono saturados são comuns na química farmacêutica, mas são alvos mais difíceis para a funcionalização do CH, em parte porque as ligações CH têm menos afinidade com os catalisadores metálicos, em comparação com as ligações CC duplas dos anéis de carbono insaturados. O laboratório Yu alcançou a funcionalização CH em anéis insaturados, mas não havia como fazer isso em um anel saturado – até agora.
No estudo, Yu e sua equipe, incluindo os co-primeiros autores Guowei Kang, PhD, Daniel Strassfeld, PhD, e Tao Sheng, PhD, todos associados de pesquisa de pós-doutorado no laboratório Yu, foram capazes – após meses de tentativa e erro – – desenvolver ligantes quinuclidina-piridona e sulfonamida-piridona que permitam a funcionalização de anéis cruzados com anéis de carbono saturados. Eles mostraram que a abordagem pode funcionar para anéis contendo de quatro a oito átomos de carbono, dentro de uma grande variedade de moléculas.
Os pesquisadores demonstraram a nova técnica funcionalizando facilmente moléculas que estão sendo usadas para desenvolver drogas futuras, incluindo compostos chamados inibidores da histona desacetilase, que estão sob investigação como potenciais tratamentos contra o câncer.
“Prevemos que esta nova ferramenta simplificará muito a síntese de uma grande classe de moléculas carbocíclicas usadas na química farmacêutica, expandindo o espaço químico para a descoberta de novos e melhores medicamentos”, diz Yu.
A pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (2R01GM084019 e F32GM143921).
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