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A doença de Huntington, uma condição neurodegenerativa hereditária fatal, é causada por um erro genético presente no nascimento, embora seus sintomas geralmente não comecem até a meia-idade. Cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis vêm tentando entender como o processo de envelhecimento desencadeia o aparecimento dos sintomas, com a expectativa de que tal conhecimento possa apontar para tratamentos que retardam ou previnem a neurodegeneração.
Para isso, um novo estudo da Universidade de Washington indica que, à medida que os pacientes envelhecem, a doença gradualmente prejudica um importante processo de manutenção celular chamado autofagia, responsável pela eliminação de resíduos das células. Essa manutenção é significativa na doença de Huntington porque um acúmulo de resíduos em um tipo específico de neurônio leva à morte prematura dessas células.
Os pesquisadores também mostraram que o aumento da via de autofagia em tais neurônios que foram criados a partir de células da pele dos pacientes de Huntington protege essas células da morte.
“Nosso estudo revela como o envelhecimento desencadeia uma perda do processo crucial de autofagia – e sugere como podemos tentar restaurar essa importante função, com o objetivo de retardar ou até prevenir a doença de Huntington”, disse o autor sênior Andrew S. Yoo, PhD, professor de biologia do desenvolvimento da Universidade de Washington.
O estudo, publicado em 27 de outubro na revista Neurociência da Naturezatambém pode oferecer pistas para entender o declínio cognitivo no envelhecimento em geral.
A doença de Huntington destrói um tipo específico de célula cerebral chamada neurônios espinhosos médios, cuja perda causa movimentos musculares involuntários, comprometimento da saúde mental e declínio cognitivo. Os pacientes geralmente vivem cerca de 20 anos após os primeiros sinais da doença aparecerem.
Para este estudo, os pesquisadores reprogramaram as células da pele dos pacientes em neurônios espinhosos médios usando uma técnica que eles desenvolveram que permite que as células da pele adulta sejam transformadas diretamente em vários tipos de células cerebrais, dependendo da receita específica de moléculas de sinalização para as quais as células da pele são expor. Técnicas mais comuns envolvem o uso de células-tronco – mas as células-tronco reiniciam os relógios biológicos das células para um estado inicial de desenvolvimento, o que não é útil ao estudar doenças que só se tornam sintomáticas na idade adulta.
“Coletamos amostras de células da pele de diferentes pacientes em várias idades e modelamos a doença antes e depois do desenvolvimento dos sintomas, o que nos permitiu identificar as diferenças entre pacientes mais jovens e mais velhos com doença de Huntington”, disse Yoo. “Sabíamos que deveria haver alguma mudança que ocorre à medida que os pacientes envelhecem. Todos eles têm uma mutação genética no gene Huntingtin. Queríamos encontrar a diferença entre pacientes jovens que não apresentam sintomas e pacientes mais velhos que mostram ativamente sinais da doença. “
Yoo e seus colegas, incluindo os co-primeiros autores Youngmi Oh, PhD, e Seongwon Lee, PhD, ambos cientistas da equipe do laboratório de Yoo, descobriram que neurônios espinhosos médios reprogramados a partir de células da pele de pacientes mais velhos com Huntington sintomático produziram níveis muito altos de um microRNA molécula chamada miR-29b-3p. Esses altos níveis não foram observados em neurônios reprogramados de pacientes mais jovens de Huntington ou em neurônios reprogramados de indivíduos saudáveis de qualquer idade. Os pesquisadores mostraram que o microRNA desencadeou uma cadeia de eventos que incluiu o comprometimento da autofagia nessas células. Quando as células da pele completaram a conversão em neurônios, começaram a produzir o microRNA problemático, a autofagia diminuiu e as células começaram a morrer.
Os pesquisadores passaram a mostrar que a redução dos níveis desse microRNA permitiu que a autofagia continuasse e protegeu os neurônios da morte. Além disso, eles descobriram que aumentar a autofagia com um composto químico chamado G2 protegeu os neurônios doentes da morte. À medida que os pesquisadores aumentaram a dose de G2, a proteção contra a morte celular também melhorou.
G2 é derivado de uma série de análogos que foram descobertos nos laboratórios dos co-autores David Perlmutter, MD, vice-chanceler executivo para assuntos médicos, George e Carol Bauer Dean da Escola de Medicina e Spencer T. e Ann W .Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer Professor e chefe do Departamento de Pediatria; e Stephen C. Pak, PhD, professor de pediatria na Divisão de Medicina do Recém-nascido. G2 foi identificado por meio de triagem de alto rendimento para drogas potenciadoras de autofagia que poderiam corrigir o acúmulo celular da variante alfa-1-antitripsina Z que causa doença hepática na deficiência de alfa-1-antitripsina (ATD). Os compostos G2 podem, portanto, representar candidatos atraentes para prevenir a neurodegeneração na doença de Huntington, doença hepática na deficiência de alfa-1-antitripsina e talvez outras doenças nas quais o acúmulo aberrante de proteínas mal dobradas é tóxico para as células.
O estudo também descobriu o que pode ser uma pista tentadora para entender o declínio cognitivo no envelhecimento normal. Ao comparar os neurônios sintomáticos aos neurônios pré-sintomáticos e aos neurônios saudáveis de adultos jovens e idosos, os pesquisadores descobriram que os neurônios de idosos saudáveis produziam níveis ligeiramente elevados do microRNA prejudicial, mas em quantidades muito menores do que os neurônios de pacientes sintomáticos. Pacientes com doença de Huntington. O estudo sugere que, mesmo no envelhecimento normal e saudável, os neurônios espinhosos médios produzem gradualmente baixos níveis desse microRNA, o que pode interferir na manutenção celular saudável da autofagia.
“Ao modelar diferentes estágios da doença ao longo da vida, podemos identificar como o envelhecimento desempenha um papel no início da doença”, disse Yoo. “Com essa informação, podemos começar a procurar maneiras de retardar esse início. Nosso estudo também sugere que a molécula desencadeante para o início da doença de Huntington pode desempenhar algum papel no declínio associado à idade na função neuronal em geral. Entendendo o componente do envelhecimento que desencadeia a neurodegeneração pode ajudar no desenvolvimento de novas estratégias para tratamento e prevenção da doença de Huntington e outras condições neurodegenerativas que se desenvolvem em idades mais avançadas”.
Yoo e sua equipe também estão trabalhando com outros colaboradores usando sua técnica de reprogramação celular para investigar formas de doença de Alzheimer, tauopatia e outras condições neurodegenerativas.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), números de concessão RF1AG056296 e R01NS107488; o Programa de Treinamento em Biologia Celular e Molecular, bolsa T32 GM007067; o Fundo de Cura de Alzheimer; o Fundo CHDI; um subsídio da Fundação de Doenças Hereditárias; o Fundo da Fundação Farrell; e um Prêmio Acadêmico Mallinckrodt.
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