Nanopartículas para entrega precisa de medicamentos

Aproveitar nanopartículas para administrar medicamentos precisamente a um tendão reparado cirurgicamente é uma nova abordagem promissora que reduziu a formação de tecido cicatricial e melhorou a função mecânica. O sucesso dos investigadores na identificação de uma terapia medicamentosa dentro do corpo, a nível celular, provou ser um método de administração altamente eficiente que poderia ser usado para tratar outras lesões. Seu estudo é publicado em Avanços da Ciência.

Quer se trate de uma ruptura de Aquiles no final da temporada causada pelo jogador de futebol profissional Aaron Rodgers ou de um acidente de trabalho diário, lesões nos tendões são comuns e podem mudar vidas. Eles exigem 300 mil cirurgias por ano e muitas vezes resultam em perda de tempo de trabalho e comprometimento permanente da função física.

Normalmente, as lesões traumáticas do tendão são reparadas cirurgicamente com suturas, mas a cicatrização ideal é frequentemente prejudicada pela propensão do tendão de cicatrizar com tecido cicatricial que restringe o movimento e a função do tendão.

Pesquisadores da Universidade de Rochester e da Universidade de Oregon combinaram seus conhecimentos em biologia celular de tendões e sistemas de administração de medicamentos para encontrar uma maneira melhor de fornecer terapias que possam reduzir o tecido cicatricial e facilitar uma melhor cicatrização.

“Existem muito poucos regimes medicamentosos eficazes para ajudar no processo de cicatrização do tendão, apesar do elevado número destas lesões e dos maus resultados que muitas vezes resultam”, disse Alayna Loiselle, Ph.D., professora associada do Centro de Tratamento Musculoesquelético da Universidade de Rochester. Pesquisar.

“Os tratamentos medicamentosos sistêmicos administrados por via oral ou por injeção mostram um direcionamento deficiente do tendão; em alguns casos, menos de 1% de um medicamento administrado sistemicamente atinge o tendão em cicatrização. A administração local de medicamentos diretamente no tendão também tem desvantagens, incluindo possíveis danos aos tecidos causados ​​por a injeção e mau controle sobre as concentrações da droga no local da lesão”.

“Queremos passar do uso exclusivo da sutura para a incorporação de terapêutica”, disse Emmanuela Adjei-Sowah, Ph.D. em Engenharia Biomédica. estudante da Universidade de Rochester, que passou os últimos anos trabalhando com os coautores Loiselle, Danielle SW Benoit, Ph.D., e outros para desenvolver o sistema de entrega de nanopartículas para melhorar a cura em lesões de tendão. “Os avanços na multiômica e na administração de medicamentos usando nanopartículas abrem novas possibilidades no tratamento”.

O desafio para os pesquisadores era identificar quais substâncias poderiam auxiliar na cicatrização dos tendões.

O ‘mapa’ molecular do processo de cura traça um novo caminho terapêutico

“Os mecanismos celulares e moleculares fundamentais que impulsionam a cicatrização dos tendões mediada por cicatrizes estão apenas começando a ser bem definidos”, disse Loiselle. “Nosso trabalho anterior usou perfil transcriptômico espacial para definir um mapa molecular do tendão em cicatrização. Na análise subsequente desses dados, descobrimos que a área logo no local da lesão tinha altos níveis de expressão do gene Acp5, o que foi surpreendente e emocionante. “

O gene Acp5 produz uma proteína chamada Fosfatase Ácida Resistente ao Tartarato (TRAP); sabe-se que ambos ocorrem à medida que ossos lesionados se recuperam e se reconstroem. A alta atividade do TRAP no tendão em cicatrização permitiu que os pesquisadores empregassem um peptídeo que se liga ao TRAP para administrar a medicação diretamente no local do tendão em cicatrização.

“Embora o laboratório de Benoit tenha usado anteriormente nanopartículas de peptídeos de ligação a TRAP (TBP-NP) para administração direcionada de medicamentos ao osso, a alta atividade de TRAP no tendão em cicatrização abriu uma direção de pesquisa inteiramente nova”, disse Loiselle.

Antes de iniciar os estudos com agentes terapêuticos, a equipe concluiu uma série de estudos de dose e tempo, usando um modelo murino de transecção completa e reparo cirúrgico do tendão flexor, para definir a janela na qual seu sistema de administração de medicamentos poderia atingir com mais eficácia o tendão em cicatrização.

“Definir uma janela de tratamento ideal é fundamental para o desenvolvimento bem-sucedido de um sistema de administração de medicamentos inovador e eficaz que melhore a cicatrização do tendão, incentivando uma cascata de cura mais regenerativa, em vez de fibrótica”, disse Benoit, presidente do departamento Lorry Lokey e professor do Departamento de Bioengenharia na Universidade de Oregon.

“Além disso, ao definir a janela terapêutica ideal para este sistema de administração de medicamentos, podemos mitigar os efeitos colaterais indesejados que normalmente acompanham as altas doses ou múltiplas doses necessárias para atingir o acúmulo suficiente de medicamentos no tecido”.

Como terapêutica, a equipe escolheu a Niclosamida, que inibe a S100a4, proteína que o laboratório de Loiselle já identificou como contribuindo para a formação de cicatrizes. Trabalhos anteriores do laboratório de Loiselle demonstraram que o knockdown genético de S100a4 melhorou os resultados mecânicos e funcionais neste modelo de cura de tendão de camundongo.

S100a4 tem sido implicado na formação de cicatrizes em muitos tecidos, incluindo fígado, coração, pulmão e submucosa oral; A descoberta de Loiselle de que isso complica a cicatrização do tendão deu-lhes um alvo terapêutico para este estudo, onde usaram seu sistema de administração de drogas de nanopartículas de peptídeos de ligação a TRAP para afetar com precisão o tendão lesionado.

Como comparação, administraram Niclosamida sistemicamente; reduziu ligeiramente a quantidade de S100a4 no tendão em cicatrização, mas não teve impacto benéfico no processo de cicatrização. Em contraste, a administração da mesma dose de niclosamida usando o sistema de nanopartículas resultou em uma inibição robusta do mRNA de S100a4 e dos níveis de proteína no tendão em cicatrização.

Este método de administração de fármacos direcionados também beneficiou significativamente o processo de cura do tendão. A administração de Niclosamida por TBP-NP melhorou tanto a recuperação da amplitude de movimento funcional quanto aumentou a integridade mecânica do tendão em cura em pontos de tempo de curto e longo prazo. É importante ressaltar que esses efeitos sustentados ocorreram com apenas um único tratamento.

Os pesquisadores continuarão seu trabalho para definir até que ponto o sistema pode ser usado para outras lesões e doenças de tendões, bem como outros tipos de lesões teciduais que resultam na formação de cicatrizes.

“A beleza deste sistema é que ele pode ser carregado com diferentes tipos de medicamentos para atingir diferentes processos ou vias moleculares”, disse Adjei-Sowah.