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As nanopartículas, ou moléculas minúsculas que podem fornecer uma carga útil de tratamentos com medicamentos e outros agentes, mostram uma grande promessa no tratamento de câncer. Os cientistas podem construí-los em várias formas com diferentes materiais, muitas vezes como estruturas porosas, semelhantes a cristais, formadas por uma rede de metais e compostos orgânicos, ou como cápsulas que encerram seu conteúdo dentro de uma concha. Quando injetadas em um tumor, essas partículas podem liberar tratamentos que atacam diretamente as células cancerígenas ou complementam outros tratamentos, como imunoterapia e radiação.
Em um esforço colaborativo de especialistas em câncer e químicos, pesquisadores da Universidade de Chicago formularam um tipo avançado de nanopartícula que carrega um composto derivado de bactérias para atingir uma via potente do sistema imunológico chamada STING. As partículas rompem a estrutura dos vasos sanguíneos do tumor e estimulam uma resposta imune. Essa abordagem também ajuda a superar a resistência aos tratamentos de imunoterapia em certos tumores pancreáticos e também aumenta a resposta à radioterapia no glioma.
“Esta foi uma colaboração incomum entre a medicina e a química inorgânica para resolver esta necessidade não atendida de tratar tumores que são intratáveis à terapia convencional”, disse Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor e Chair of Radiation and Cellular Oncology na UChicago . “Conseguimos fornecer um estimulante imunológico que possui atividade antitumoral por conta própria e permitimos que a radiação e a imunoterapia curassem esses tumores”.
O estudo, “Zinc cyclic di-AMP nanoparticles target and suprimem tumores via ativação STING endotelial e revigoramento de macrófagos associados a tumores”, foi publicado em Natureza Nanotecnologia em 26 de outubro de 2022.
Tumores frios, quentes e mais quentes
Como sempre acontece com o câncer, alguns tumores se mostram resistentes até mesmo aos tratamentos mais avançados. A imunoterapia libera o sistema imunológico do corpo para encontrar e destruir as células cancerígenas, mas os tumores devem estar “quentes” ou inflamados para que esses tratamentos sejam eficazes. Os chamados tumores “frios” que não estão inflamados podem se esconder do sistema imunológico, mas continuam a crescer e a metástase.
Em um par de estudos publicados em 2014, Weichselbaum e outros pesquisadores da UChicago mostraram que camundongos que não possuíam uma via proteica chamada STING não montavam uma resposta imune eficaz ao câncer em conjunto com imunoterapia ou tratamento com radiação de alta dose. STING, abreviação de complexo Stimulator of Interferon Genes, é uma parte crucial do processo em que o sistema imunológico se baseia para detectar ameaças – como infecções ou células cancerígenas – que são marcadas pela presença de DNA danificado ou no lugar errado , dentro da célula, mas fora do núcleo.
Desde então, STING tornou-se um alvo atraente para tratamentos para aquecer tumores frios e tornar os tumores já quentes mais quentes. Fazer isso tem sido um desafio, no entanto, porque as drogas que estimulam a via STING tendem a ser muito pequenas e solúveis em água, portanto, quando injetadas por via intravenosa, são eliminadas rapidamente por filtração renal e podem causar toxicidade aos tecidos normais em altas doses.
Wenbin Lin, PhD, professor de química James Franck na UChicago, é especializado na construção de nanoestruturas que podem fornecer uma variedade de compostos a tumores. As nanopartículas tendem a ficar presas em tumores por causa de sua vasculatura e sistemas linfáticos descontrolados, assim elas podem entregar mais de suas cargas exatamente onde necessário. Lin desenvolveu um novo tipo de partícula chamada polímeros de coordenação em nanoescala (NCPs) que possuem um núcleo de fosfato de zinco não tóxico cercado por camadas de lipídios. Esses NCPs têm a vantagem de poderem ser projetados para liberação controlada, aumentando ainda mais a deposição de drogas em tumores.
Lin, que é treinado como químico inorgânico, diz que está em uma situação única trabalhando em tratamentos médicos por causa de sua experiência em projetar partículas com propriedades diferentes. “É uma tecnologia única que é adequada para fornecer muitos agentes de drogas. Já sabemos como modificar a superfície para que possam circular no sangue e não serem engolidos por macrófagos”, disse ele.
Uma tecnologia versátil
No novo estudo, as equipes de Weichselbaum e Lin carregaram os NCPs com um nucleotídeo chamado monofosfato de adenosina dimérico cíclico (CDA). CDA é um pedaço de DNA que as bactérias geram quando invadem um hospedeiro; seu aparecimento súbito – seja por infecção ou por uma nanopartícula – desencadeia a via STING e a resposta imune inata do hospedeiro para combater o câncer.
Essa resposta imune aumentada atacou os tumores de várias maneiras, suprimindo o crescimento tumoral e prevenindo a metástase em vários tipos de câncer. Ele rompeu as células endoteliais nos vasos sanguíneos dos tumores, aumentando ainda mais a deposição de CDA nos tumores. Surpreendentemente, também aumentou a capacidade dos macrófagos associados ao tumor que se infiltraram nos tumores de apresentar antígenos que os marcam para o ataque de células T antitumorais.
Além disso, essa abordagem tornou os tumores pancreáticos frios e não inflamados mais suscetíveis ao tratamento com imunoterapia. Também foi eficaz contra o glioma, atravessando efetivamente a barreira hematoencefálica para reverter a resistência à imunoterapia e aumentar os efeitos dos tratamentos de radiação.
“Essa é a parte brilhante dessas nanoformulações. Fomos capazes de encapsular um agonista STING que é extremamente potente e promove imunidade inata e adaptativa”, disse Weichselbaum.
Lin, que formou uma empresa iniciante chamada Coordination Pharmaceuticals para desenvolver NCPs, está entusiasmado com seu potencial para mais usos clínicos.
“Isso tem um potencial tremendo porque não estamos limitados a um único composto. Podemos formular outros nucleotídeos e usar outras drogas no mesmo NCP”, disse ele. “A tecnologia é versátil e estamos explorando maneiras de otimizar formulações para levar mais candidatos a NCP a ensaios clínicos. Pequenas startups podem avançar candidatos clínicos em um período de tempo muito menor do que grandes empresas farmacêuticas”.
O estudo, “Zinc cyclic di-AMP nanoparticles target and suprimem tumores via ativação STING endotelial e revigoração de macrófagos associados a tumores”, foi apoiado pela Fundação Ludwig, o NIH (subsídios R01CA262508, R01CA223184, R01CA216436, R35CA232109 e R01AI141333), o alemão Research Foundation e uma Bolsa de Treinamento em Terapêutica Clínica (T32GM007019). Outros autores incluem Kaiting Yang, Wenbo Han, Xiaomin Jiang, Andras Piffko, Jason Bugno, Hua Liang, Ziwan Xu, Wenxin Zheng, Liangliang Wang, Jiaai Wang e Xiaona Huang da Universidade de Chicago; Chuanhui Han da Universidade de Pequim, China; Sirui Li e Jenny PY Ting da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill; e Yang-Xin Fu da Universidade de Tsinghua, China.
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