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As pessoas com sobrepeso ou obesas têm um risco significativamente maior de desenvolver diabetes, mas exatamente como isso acontece não é bem compreendido.
Um novo estudo da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis pode ajudar a explicar como o excesso de peso pode contribuir para o diabetes e pode fornecer aos pesquisadores uma meta para ajudar a prevenir ou retardar o diabetes em algumas pessoas em risco. As descobertas sugerem que muitas pessoas com níveis elevados de insulina – um marcador precoce do risco de diabetes – também apresentam defeitos em uma enzima importante para o processamento de um ácido graxo essencial da dieta.
A pesquisa foi publicada em 11 de janeiro na revista Metabolismo Celular.
“Entre 30 milhões e 40 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm diabetes tipo 2, e outros 90 milhões a 100 milhões têm fatores de risco que os tornam propensos a desenvolver diabetes tipo 2 no futuro”, disse o pesquisador sênior Clay F. Semenkovich, MD , diretor da Divisão de Endocrinologia, Metabolismo e Pesquisa de Lipídios da Escola de Medicina. “Muitos em risco de diabetes têm níveis elevados de insulina, uma marca registrada de resistência à insulina e um sinal que significa que problemas podem estar se formando. Se pudéssemos intervir antes que eles realmente desenvolvessem diabetes, poderíamos prevenir problemas de saúde significativos – como doenças cardíacas, doenças renais crônicas, danos nos nervos, perda de visão e outros problemas – em um grande número de pessoas.”
Quando uma pessoa tem muita gordura corporal, ela sinaliza às células beta do pâncreas para secretar mais insulina. Quando os níveis de insulina se tornam elevados e permanecem altos, o corpo pode se tornar resistente à insulina e, eventualmente, as células beta que secretam insulina podem falhar, levando ao diabetes.
Estudando amostras de tecido humano, Semenkovich, o professor Irene E. e Michael M. Karl; primeiro autor Guifang Dong, PhD, um cientista sênior; Xiaochao Wei, PhD, professor associado de medicina; e outros pesquisadores da Universidade de Washington descobriram que a superprodução de insulina envolve um processo chamado palmitoilação. Este é o processo pelo qual as células ligam o palmitato de ácido graxo às proteínas.
Milhares de proteínas humanas podem ser ligadas ao palmitato, mas os pesquisadores descobriram que, quando esse ácido graxo não é removido das proteínas nas células beta, o resultado final é o diabetes. Examinando amostras de tecido de pessoas magras ou com sobrepeso, com e sem diabetes, os pesquisadores descobriram que as pessoas com diabetes eram deficientes em uma enzima que remove o palmitato das células beta.
“Eles secretam insulina porque esse processo dá errado e eles não conseguem regular adequadamente a liberação de insulina das células beta”, explicou Semenkovich. “A regulação da liberação de insulina é controlada em parte por esse processo de palmitoilação”.
Com os colegas David W. Piston, PhD, o professor Edward W. Mallinckrodt Jr. e chefe do Departamento de Biologia Celular e Fisiologia, Maria S. Remedi, PhD, professora de medicina e de biologia celular e fisiologia, e Fumihiko Urano, MD, PhD, professor de medicina e de patologia e imunologia, a equipe de pesquisa também modificou geneticamente um camundongo deficiente na enzima chamada APT1, uma enzima responsável pela remoção de palmitato das proteínas. Os camundongos modificados desenvolveram diabetes.
Como a função prejudicada do APT1 contribuiu para o risco de diabetes, os pesquisadores trabalharam com o Center for Drug Discovery da universidade para rastrear e identificar compostos que podem aumentar a atividade da enzima APT1.
“Encontramos vários medicamentos candidatos e os estamos perseguindo”, disse Semenkovich. “Achamos que, ao aumentar a atividade do APT1, podemos reverter esse processo e potencialmente impedir que as pessoas em risco evoluam para diabetes”.
Embora ele tenha dito que as novas descobertas que identificam o APT1 como alvo são um passo importante, Semenkovich explicou que o APT1 é apenas um alvo de tratamento entre muitos.
“Existem várias maneiras pelas quais o diabetes tipo 2 pode se desenvolver”, disse ele. “Essa enzima não é a responda, mas é um resposta, e parece que temos algumas ferramentas promissoras que podem impedir que algumas pessoas com pré-diabetes desenvolvam diabetes.”
Dong, G, Adak S, Spyropoulos G, Zhang Q, Feng C, Yin L, Speck SL, Shyr Z, Morikawa S, Ktamura RA, Kathayat RS, Dickinson BC, Ng XW, Piston DW, Urano F, Remedi MS, Wei X, Semenkovich CF. A palmitoilação acopla a hipersecreção de insulina com a falha das células beta no diabetes. Metabolismo celular, 11 de janeiro de 2023.
O estudo foi financiado com o apoio do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais; o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue; e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Números de concessão: DK020579, DK101392, DK056341, DK115972, DK123301, DK112921, F30 DK131830, T32 HL125241, HL157154 e GM119840. Financiamento adicional fornecido pela Iniciativa de Medicina Personalizada Centene da Universidade de Washington, uma bolsa do China Scholarship Council, a Manpei Suzuki Diabetes Foundation e JSPS Overseas Research Fellowships.
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