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Químicos da Universidade de Groningen descobriram uma maneira simples de produzir Z-alcenos quirais anteriormente inacessíveis, moléculas que oferecem um atalho sintético significativo para a produção de moléculas bioativas. Em vez de oito a dez etapas sintéticas para produzir essas moléculas, a nova reação pode ser feita em três etapas, sem a necessidade de qualquer purificação. A chave está em uma molécula de fosfina que normalmente é usada para fazer catalisadores contendo metais, mas que acaba sendo o ponto de partida ideal para essa reação química. Os resultados foram publicados em Avanços da Ciência em 13 de janeiro.
Os compostos orgânicos são muito versáteis. Seus átomos de carbono podem ser conectados por ligações simples, duplas ou triplas. Além disso, muitas moléculas biologicamente importantes contêm centros quirais, partes da molécula que podem estar em duas posições espelhadas, comparáveis à esquerda e à direita. As moléculas que têm uma ligação dupla, um centro quiral e um grupo reativo para modificações sintéticas próximas umas das outras também são importantes, mas os químicos acham que são muito difíceis de produzir.
Instável
Alcenos são compostos que contêm dois átomos de carbono conectados por uma ligação dupla. Ao representar esses dois átomos de carbono horizontalmente, podemos distinguir Z-alcenos, em que ambos os átomos de carbono estão conectados a outro carbono do mesmo lado (ambos apontando para cima) e E-alcenos, em que os carbonos conectados estão em lados opostos (um para cima e outro para baixo). Z-alcenos são instáveis porque os carbonos que estão conectados do mesmo lado são forçados a ficarem próximos um do outro.
‘A molécula não gosta disso e, se tiver chance, se transformará no E-alceno mais estável. É por isso que é difícil produzir alcenos com configuração Z menos estáveis’, explica Syuzanna Harutyunyan, professora de catálise homogênea da Universidade de Groningen. ‘Z-alcenos são muito úteis, mas também difíceis de fazer.’ A equipe precisava fazer os Z-alcenos menos estáveis, onde a ligação dupla está conectada a um centro de carbono quiral, conectar-se ainda mais a um centro de carbono altamente reativo, o que é muito complicado.
sal reativo
Usando métodos sintéticos conhecidos, seriam necessários cerca de oito a dez etapas separadas para criar tal estrutura. Harutyunyan e sua equipe tentaram simplificar isso começando com uma molécula chamada fosfina. Coautora Roxana Postolache: ‘Esta molécula é normalmente usada para produzir catalisadores contendo metais. Em trabalhos anteriores, desenvolvemos uma maneira de produzir uma fosfina quiral, que formou a base para nossa nova rota sintética para Z-alcenos.’
Harutyunyan: ‘Pegamos nossa fosfina e a transformamos em sal. Isso permitiria a criação de uma ligação dupla com configuração Z.’ Mas esse sal é muito reativo e todas as tentativas de introduzir uma ligação dupla resultaram em muitos produtos que os cientistas não queriam. ‘Então, tivemos que encontrar uma maneira de ajustar a reatividade’, explica Postolache.
Quadro-negro
Essa etapa exigia uma abordagem de quadro-negro e giz, que Harutyunyan e sua equipe usaram para discutir as opções. Uma solução potencial foi encontrada na adição de um grupo especial à fosfina para fazer um tipo diferente de sal. Harutyunyan: ‘Nós achamos que isso deveria afastar os elétrons do fósforo e nos permitir ajustar a reatividade.’ O primeiro autor, Luo Ge, levou a ideia do quadro-negro para o laboratório: ‘Tentamos fazer essa ideia funcionar e acertamos na primeira tentativa. Foi uma grata surpresa ver que nossa ideia realmente funcionou.’ Posteriormente, eles otimizaram a reação e usaram seu método para modificar compostos bioativos reais.
possibilidades
Uma grande vantagem da nova rota sintética é que ela leva menos etapas e é essencialmente uma reação de um pote. Requer apenas temperatura ambiente para a primeira etapa, aquecimento moderado (50-70 °C) para fazer o sal e -78 °C para a etapa final de fazer a ligação dupla com uma configuração Z. Esther Sinnema, primeira autora conjunta: ‘Usando nossa fosfina como uma ferramenta sintética, em vez de um catalisador, abrimos todos os tipos de possibilidades. Poderíamos fazer um grande número de novos Z-alcenos quirais e usar o método para modificar compostos bioativos. No papel, apresentamos 35 moléculas diferentes que foram feitas com o nosso método.’ Harutyunyan: ‘Esperamos que nosso estudo abra caminho para o uso de alcenos simples comercialmente disponíveis para produzir alcenos funcionalizados muito mais complexos por meio de intermediários de fosfina e sal.’
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