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Uma equipe de pesquisa liderada pela Universidade de Buffalo desenvolveu moléculas que podem ajudar a desobstruir o muco espesso e pegajoso dos pulmões de pessoas que sofrem de fibrose cística.
A doença crônica é causada por um canal proteico defeituoso que impede que os íons cloreto deixem as células e criem as condições aquosas necessárias para limpar o muco. As moléculas sintéticas dos pesquisadores oferecem uma espécie de desvio, ligando-se aos íons e transportando-os através da membrana celular.
Essa ligação aumentou em 50% uma camada líquida vital para a eliminação do muco nas células da fibrose cística, de acordo com um estudo publicado em 9 de outubro em Química da Natureza.
“Descobrimos que essas moléculas podem servir como uma balsa eficaz para transportar cloreto através da célula e, portanto, restaurar o nível do líquido da superfície das vias aéreas, ou ASL, essencialmente ao de uma célula normal”, diz o principal autor do estudo, Bing Gong, PhD. , Professor Distinto da UB no Departamento de Química da Faculdade de Artes e Ciências. “Um dia, eles poderão ser transformados em um medicamento que trata a fibrose cística, uma doença muito dolorosa e desagradável”.
A incapacidade de eliminar o muco dificulta a respiração e aumenta o risco de infecção para os quase 40.000 americanos que vivem com fibrose cística. É uma das doenças genéticas fatais mais comuns nos Estados Unidos.
“É emocionante quando as descobertas científicas podem ser aplicadas de maneiras que irão potencialmente melhorar a saúde e o bem-estar de pessoas com condições complexas como a fibrose cística, que têm opções de tratamento limitadas”, diz o co-autor Daniel Miller, um PhD graduado pela UB que é agora professor assistente de química na Hofstra University.
Outros coautores do Departamento de Química incluem Thomas Szyperski, PhD, Distinguished Professor da UB; Eva Zurek, PhD, professora; Yulong Zhong, PhD, professor assistente de pesquisa; bem como os doutorandos Ruikai Cao, Robert Rossdeutcher e Thomas Sobiech. Coautores adicionais representam a Universidade Jiao Tong de Xangai e a Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.
O trabalho foi apoiado pela National Science Foundation.
Ajudando os íons cloreto a escapar das células
Em pulmões saudáveis, os íons cloreto saem da célula através de um canal proteico em forma de tubo denominado regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Uma vez fora da célula, os íons cloreto atraem água que ajuda pequenos cílios semelhantes a cabelos a remover o muco das vias aéreas.
Na fibrose cística, o canal CFTR é defeituoso ou inexistente. Sem íons cloreto para atrair água, o muco endurece e os cílios não conseguem eliminá-lo.
O laboratório de Gong desenvolveu anteriormente ligantes sintéticos para íons carregados positivamente, chamados cátions, mas o cloreto é um íon ou ânion com carga negativa.
“A ligação de ânions sintéticos é muito mais desafiadora porque os ânions podem ter todos os tipos de formatos – esféricos, octaédricos e até tetraédricos”, diz Gong. “É difícil fazer roupas sob medida para eles, por assim dizer.”
A solução acabou sendo macrociclos, uma forma de molécula com um anel contendo 12 ou mais átomos. Os macrociclos não tóxicos da equipe de Gong são caracterizados por uma estrutura rígida em forma de estrela que pode fixar seletivamente os ânions no lugar com suas cavidades de ligação.
A química computacional, conduzida por Zurek e Miller, foi usada para ilustrar os macrociclos e sua ligação aniônica em escala molecular. Os modelos confirmaram a estrutura dos macrociclos e a carga positiva da sua atividade de ligação.
“Nossos cálculos foram capazes de fornecer uma compreensão mais profunda da orientação e posicionamento do macrociclo em relação ao cloreto”, diz Miller.
Os pesquisadores descobriram que os macrociclos não eram apenas aglutinantes eficazes – eles eram essencialmente guarda-costas.
“O interior de uma membrana celular é hidrofóbico – não gosta de íons carregados positiva ou negativamente – mas nossos macrociclos na verdade deram aos ânions um escudo hidrofóbico para que possam viajar para o outro lado da membrana celular”, diz Gong.
Quando os macrociclos foram aplicados em tecido retirado das vias aéreas de pacientes com fibrose cística, o ASL ficou visivelmente mais espesso. De facto, as células tratadas com os macrociclos tinham um ASL 50% superior ao das células fibrosas císticas de controlo.
Os macrociclos têm algumas limitações. O tamanho fixo de sua cavidade de ligação impede que se liguem a ânions pequenos ou muito grandes. Além disso, atualmente apenas pequenas quantidades podem ser produzidas devido às condições de alta diluição exigidas.
O laboratório de Gong tentará agora ajustar o tamanho da cavidade, bem como aumentar a produção.
Expectativa de vida em alta
Há apenas algumas décadas, a maioria dos pacientes com fibrose cística morria no início da idade adulta. No entanto, a esperança de vida é agora de aproximadamente 56 anos e muitos com a doença vivem uma vida completa, em parte graças aos avanços no tratamento.
Isso inclui uma droga chamada Trikafta, que ajuda o canal CFTR a canalizar os íons como deveria. No entanto, o medicamento é caro e, em alguns países, nem sequer está no mercado.
“O desenvolvimento de novos tratamentos para o tratamento da fibrose cística continua a ser um esforço crucial”, diz Gong. “Nossa pesquisa em ligação de ânions e cátions pode ser aplicada não apenas à fibrose cística, mas a uma série de outras doenças de canal causadas por canais iônicos defeituosos.”
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