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Com a ajuda de algumas lesmas do mar, os químicos da Universidade de Nebraska-Lincoln descobriram que um dos menores ajustes concebíveis em uma biomolécula pode provocar uma das maiores consequências concebíveis: direcionar a ativação de neurônios.
A descoberta veio da investigação de peptídeos, cadeias curtas de aminoácidos que podem transmitir sinais entre células, incluindo neurônios, enquanto povoam o sistema nervoso central e a corrente sanguínea da maioria dos animais. Como muitas outras moléculas, um aminoácido em um peptídeo pode adotar uma das duas formas que apresentam os mesmos átomos, com a mesma conectividade, mas em orientações de imagem espelhada: L e D.
Os químicos costumam pensar nessas duas orientações como as mãos esquerda e direita de uma molécula. A orientação L é de longe a mais comum em peptídeos, a ponto de ser considerada o padrão. Mas quando as enzimas mudam de L para D, a aparentemente menor reviravolta pode transformar, digamos, uma molécula potencialmente terapêutica em tóxica, ou vice-versa.
Agora, os químicos da Husker, James Checco, Baba Yussif e Cole Blasing, revelaram um papel totalmente novo para esse espelhamento molecular. Pela primeira vez, a equipe mostrou que a orientação de um único aminoácido – neste caso, uma das dezenas encontradas no neuropeptídeo de uma lesma do mar – pode ditar a probabilidade de o peptídeo ativar um receptor de neurônio em relação a outro. Como diferentes tipos de receptores são responsáveis por diferentes atividades neuronais, a descoberta aponta para outro meio pelo qual um cérebro ou sistema nervoso pode regular a comunicação labiríntica e sustentadora da vida entre suas células.
“Descobrimos uma nova forma de funcionamento da biologia”, disse Checco, professor assistente de química em Nebraska. “É a maneira da natureza de ajudar a garantir que o peptídeo vá para uma via de sinalização em detrimento da outra. E entender mais sobre essa biologia nos ajudará a tirar proveito disso para aplicações futuras”.
O interesse de Checco na sinalização de neuropeptídeos remonta ao seu tempo como pesquisador de pós-doutorado, quando ele se deparou com o primeiro estudo a mostrar evidências de um peptídeo com um D-aminoácido ativando um receptor de neurônio em lesmas do mar. Esse receptor em particular respondeu ao peptídeo apenas quando continha o D-aminoácido, fazendo sua mudança de L para D semelhante a um botão liga/desliga.
Eventualmente, o próprio Checco identificaria um segundo desses receptores. Ao contrário do que inicialmente despertou seu interesse, o receptor de Checco respondeu tanto a um peptídeo com todos os L-aminoácidos quanto ao mesmo peptídeo com um único D. Mas o receptor também foi mais responsivo ao peptídeo all-L, ativando quando introduzido para concentrações menores dele do que sua contraparte contendo D. Em vez de um botão liga/desliga, Checco parecia ter encontrado algo mais próximo de um dimmer.
“Ficamos nos perguntando: essa é toda a história?” disse Checo. “O que realmente está acontecendo? Por que fazer essa molécula D se ela é ainda pior na ativação do receptor?”
As mais recentes descobertas da equipe, detalhadas no diário Anais da Academia Nacional de Ciências, sugerir uma resposta inspirada por uma hipótese. Talvez, pensou a equipe, houvesse outros receptores na lesma do mar sensíveis a esse peptídeo contendo D. Nesse caso, talvez alguns desses receptores respondessem de maneira diferente a ele.
Yussif, um candidato a doutorado em química, começou a trabalhar em busca de receptores de lesmas-do-mar cujas plantas genéticas se assemelhassem àquelas que Checco havia descoberto. Ele acabou reduzindo uma lista de candidatos, que a equipe então clonou e conseguiu expressar nas células antes de apresentá-los ao mesmo peptídeo contendo D de antes. Um dos receptores respondeu. Mas este receptor – em um desempenho quase espelhado do original de Checco – respondeu muito mais favoravelmente ao peptídeo contendo D do que seu equivalente totalmente L.
“Você pode ver uma mudança bastante dramática”, disse Checco, “onde agora o D é, de fato, muito mais potente do que o L na ativação desse novo receptor”.
Com efeito, a equipe percebeu que a orientação desse aminoácido solitário estava direcionando seu peptídeo para ativar um receptor ou outro. Em seu estado totalmente L, o neurotransmissor preferiu o original de Checco. Quando aquele certo L virou D, por outro lado, foi para o novo candidato de Yussif.
O sistema nervoso central depende de diferentes tipos de neurotransmissores para enviar vários sinais a vários receptores, com a dopamina e a serotonina entre os mais conhecidos em humanos. Dada a complexidade radical e a delicadeza da sinalização em muitos animais, porém, Checco disse que faz algum sentido que eles possam desenvolver maneiras igualmente sofisticadas de ajustar os sinais enviados por um único neuropeptídeo.
“Esse tipo de processo de comunicação precisa ser muito, muito altamente regulamentado”, disse Checco. “Você precisa fazer a molécula certa. Ela precisa ser liberada na hora certa. Ela precisa ser liberada no local certo. Ela precisa se degradar, na verdade, em um determinado período de tempo, para que você não tenha muita sinalização.
“Então você tem todo esse regulamento”, disse ele, “e agora este é um nível totalmente novo.”
Infelizmente para Checco e outros como ele, os peptídeos naturais que contêm D-aminoácidos são difíceis de identificar usando a instrumentação prontamente disponível para a maioria dos laboratórios. Ele suspeita que seja uma das razões pelas quais, pelo menos até agora, nenhum peptídeo contendo D foi encontrado em pessoas. Ele também suspeita que isso mudará – e que, quando isso acontecer, poderá ajudar os pesquisadores a entender melhor tanto a função quanto a disfunção relacionada à doença da sinalização no cérebro.
“Acho que é provável que encontremos peptídeos com esse tipo de modificação em humanos”, disse Checco. “E isso potencialmente abrirá novos caminhos terapêuticos em termos desse alvo específico. Entender mais sobre como essas coisas estão funcionando pode ser emocionante.”
Nesse ínterim, Checco, Yussif e Blasing, um graduado duplo sênior em bioquímica e química, estão ocupados tentando responder a outras perguntas. Para começar, eles se perguntam se um peptídeo totalmente L versus D contendo – mesmo aqueles igualmente propensos a ativar um receptor – pode ativar esse receptor de maneiras diferentes, com diferentes consequências celulares. E a busca por receptores também não vai parar.
“Este é um sistema receptor, mas existem outros”, disse Checco. “Então, acho que queremos começar a estender e descobrir novos receptores para mais desses peptídeos, para realmente obter uma visão mais ampla sobre como essa modificação influencia a sinalização e a função.
“Onde eu realmente quero ir a longo prazo com este projeto”, disse ele, “é ter uma ideia melhor, em toda a biologia, do que essa modificação faz”.
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