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Anteriormente conhecida como esteato-hepatite não alcoólica, a esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) é uma doença inflamatória caracterizada por cicatrização ou fibrose hepática que prejudica progressivamente a função hepática.
É um grande fator de risco para cirrose e câncer de fígado. E como as opções de tratamento são limitadas, MASH é a segunda principal causa de transplantes de fígado nos Estados Unidos, depois da cirrose causada por infecção crônica por hepatite C.
Uma melhor compreensão dos processos patológicos que impulsionam o MASH é fundamental para criar tratamentos eficazes. Em um novo artigo publicado em 19 de agosto de 2024 em PNAS, uma equipe de cientistas da Sanford Burnham Prebys, da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e de outros lugares descreve a interação complexa entre células hepáticas doentes e macrófagos — um tipo de glóbulo branco cujas funções incluem matar e remover células e patógenos nocivos, além de ajudar a estimular a cura normal.
Debanjan Dhar, PhD, professor associado do Cancer Genome and Epigenetics Program na Sanford Burnham Prebys, é o autor sênior do estudo. David Brenner, MD, presidente e CEO da Sanford Burnham Prebys, e Christopher Glass, MD, PhD, professor de medicina celular e molecular na UC San Diego, são autores correspondentes. Souradipta Ganguly, PhD, pesquisadora de pós-doutorado na UC San Diego e Sanford Burnham Prebys, é a primeira autora.
Os pesquisadores descobriram que a mistura heterogênea de macrófagos envolvidos com MASH era diferente, dependendo se a doença estava progredindo ou regredindo. Mais importante, eles identificaram subpopulações específicas de macrófagos que são críticas para resolver MASH e fibrose hepática, na qual o acúmulo de tecido cicatricial prejudica a capacidade do órgão de funcionar ou se reparar. Essas faixas fibróticas restringem o fluxo sanguíneo, colocando todo o órgão em risco.
“Na MASH, as células de Kupffer (um tipo de macrófago que reside no fígado) são perdidas e substituídas por quatro subpopulações distintas de macrófagos. Quando a doença está em regressão — ou seja, os sintomas ou a gravidade estão diminuindo — duas subpopulações de macrófagos associadas a lipídios são dominantes e expressam TREM2, um receptor celular que regula a sobrevivência celular, proliferação e respostas anti-inflamatórias”, disse Brenner.
“A regressão do MASH ocorre na presença de macrófagos TREM2+. Eles não apenas restringem a progressão da fibrose MASH, mas efetivamente a retardam e reduzem a inflamação. A ausência de macrófagos TREM2+ permite que a doença progrida.”
Em estágios iniciais e moderados, a MASH geralmente não produz sintomas reveladores, o que é parte do motivo pelo qual atingiu proporções epidêmicas nos EUA. A American Liver Foundation estima que 80 a 100 milhões de americanos têm doença hepática gordurosa que, se não diagnosticada e tratada, progride para esteato-hepatite não alcoólica, MASH, cirrose, câncer de fígado e morte, geralmente em combinação com outras condições, como obesidade.
Estima-se que 1,5% a 6,5% dos adultos nos EUA tenham MASH, afetados pela doença, e cerca de 24% dos adultos têm doença hepática gordurosa esteatótica associada à disfunção metabólica, o ponto de partida para MASH, cirrose e outras doenças piores.
“Nossas descobertas sugerem que macrófagos associados a lipídios que expressam TREM2 e TREM2 são necessários tanto para o surgimento de macrófagos associados mais líquidos quanto para suas funções reparadoras”, disse Dhar.
“A degradação efetiva do tecido cicatricial como mecanismo de proteção é mediada pelo TREM2, e a ausência de macrófagos TREM2+ não apenas interrompe a capacidade do fígado de remover tecido fibrótico, mas também prejudica toda a resposta imunológica e o processo de cicatrização.”
No futuro, os cientistas dizem que um agonista do TREM2 — um medicamento ou substância que imita a função do TREM2 — pode ser benéfico para a terapia de MASH/fibrose e ajudar a estimular a regressão de MASH e fibrose em pacientes que também estão passando por modificações no estilo de vida, perda de peso ou cirurgia bariátrica.
“Há apenas um tratamento aprovado para MASH, e ele só foi aprovado no início deste ano”, disse Glass. “Quaisquer oportunidades para expandir opções clínicas que beneficiem os pacientes precisam ser completamente perseguidas porque a doença hepática neste país — e ao redor do mundo — está apenas piorando.”
Outros autores do estudo incluem Sara Brin Rosenthal, Kei Ishizuka, Theresa V. Rohm, Naser Khader, Sebastiano Archilei, Jerrold M. Olefsky, Ariel E. Feldstein, Tatiana Kisseleva e Rohit Loomba, todos da UC San Diego; Ty D. Troutman, da UC San Diego e do Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, e German Aleman Muench, Yasuyo Sano e Pejman Soroosh, da Janssen Research & Development, San Diego.
Este estudo foi apoiado por bolsas do National Institutes of Health para DD (R01DK137061, R01DK133930), Altman Clinical and Translational Research Institute (ACTRI — KL2TR001444) e o San Diego Digestive Diseases Research Center (NIH DK120515). Foi parcialmente apoiado pelo ACTRI (NIH UL1TR001442). TK foi apoiado pelas bolsas do NIH DK099205, AA028550, DK101737, AA011999, DK120515, AA029019, DK091183; CKG pelas bolsas do NIH DK091183 e HL147835. O TDT foi apoiado pelas bolsas do NIH P30DK063491, T32DK007044, P30DK078392, pela Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (PNC23-216751) e pelo Centro de Inflamação e Tolerância por meio da Fundação de Pesquisa Infantil de Cincinnati. O RL recebeu apoio financeiro do NCATS (5UL1TR001442), NIDDK (U01DK061734, U01DK130190, R01DK106419, R01DK121378, R01DK124318, P30DK120515), NHLBI (P01HL147835) e da Fundação John C. Martin (RP124). O JMO foi apoiado pelo Diabetes Research Center (P30DK063491) e Horton JPI MRA: Obesity and its metabolic complications (20175015). O AEF foi apoiado pelo subsídio do NIH R01DK113592. O TVR foi apoiado por subsídios da Swiss National Science Foundation (P2BSP3_200177) e da Larry L. Hillblom Foundation (2023-D-012-FEL).
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