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Cientistas revelaram o funcionamento interno de uma proteína-chave envolvida em uma ampla gama de processos celulares – potencialmente abrindo caminho para drogas melhores e menos tóxicas contra o câncer.
Usando técnicas de microscopia vencedoras do Prêmio Nobel, os pesquisadores revelaram como a proteína tankyrase liga e desliga por automontagem em estruturas semelhantes a cadeias 3D.
Seu estudo, publicado na revista Naturezarevela informações estruturais cruciais sobre a esquiva mas importante proteína tankyrase, que desempenha um papel particularmente importante em ajudar a conduzir o câncer de intestino.
Cientistas do Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, acreditam que sua pesquisa abrirá as portas para novos tipos de tratamento contra o câncer que podem controlar a tankyrase com mais precisão do que é possível atualmente, com menos efeitos colaterais.
A descoberta fundamental pode ter implicações no tratamento de vários tipos de câncer, bem como diabetes e doenças inflamatórias, cardíacas e neurodegenerativas.
O estudo foi financiado principalmente pela Cancer Research UK, Wellcome e The Institute of Cancer Research (ICR), que é uma instituição de caridade e também um instituto de pesquisa.
Tankyrase é uma proteína importante que suporta a ‘sinalização Wnt’ – sinais que são essenciais para o corpo manter as células-tronco e realizar processos como divisão e desenvolvimento celular, mas, quando descontrolados, podem alimentar o câncer de intestino, entre outros. Tankyrase também controla outras funções celulares críticas para o câncer, como a manutenção das extremidades dos cromossomos, os telômeros.
Ao contrário da proteína PARP1 da mesma ‘família PARP’, a tankyrase permanece pouco compreendida. Embora as drogas que bloqueiam o PARP1 já tenham chegado à clínica, os cientistas ainda não compreendem completamente como a tankyrase é ativada, como funciona ou como bloqueá-la sem causar efeitos colaterais indesejados.
Neste estudo, os cientistas traçam paralelos entre o mecanismo de ativação de PARP1 e tankyrase pela primeira vez. Eles sugerem que, da mesma forma que o PARP1, o tankyrase funciona sendo recrutado para um local específico e ‘automontando’, agrupando e alterando sua estrutura 3D para se ativar e executar sua função.
Na última década, os cientistas desenvolveram drogas para bloquear a tankyrase em uma tentativa de tratar o câncer de intestino – mas como a sinalização Wnt está envolvida em uma ampla gama de processos, as drogas levaram a muitos efeitos colaterais para que chegassem aos ensaios clínicos.
Para realmente entender como os inibidores da tankirase funcionam e como desenvolver tratamentos menos tóxicos, os cientistas do ICR começaram a descobrir novas informações estruturais usando microscopia crioeletrônica de ponta. Este tipo extremamente poderoso de microscopia congela as amostras a -180°C para permitir que detalhes minuciosos da forma da proteína sejam visualizados.
A abordagem permitiu que eles visualizassem e capturassem como a tankyrase ‘se auto-monta’ em fibras – estruturas semelhantes a cadeias – e por que a formação de fibras é necessária para a tankyrase se ativar.
Os pesquisadores acreditam que os ‘domínios’ – regiões específicas da proteína associadas a diferentes funções – que permitem que a tankyrase se monte e se desfaça em diferentes estruturas são alvos interessantes para futuros medicamentos contra o câncer. Eles também acreditam que, dependendo de quais domínios estruturais as drogas se ligam, nem todos os inibidores da tankirase afetarão a sinalização Wnt da mesma maneira.
A esperança é que os pesquisadores sejam capazes de projetar inibidores da tankyrase estruturalmente diferentes – aqueles que são mais seguros e eficazes, que são urgentemente necessários para o tratamento do câncer de intestino e outras doenças com as quais a tankyrase foi associada.
O líder do estudo, professor Sebastian Guettler, vice-chefe da Divisão de Biologia Estrutural do Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, disse:
“Nosso estudo forneceu novas informações vitais sobre uma determinada molécula de proteína chamada tankyrase, que desempenha um papel importante no câncer de intestino e outras doenças, mas até agora escapou de nossa compreensão. tankyrase sendo criado, mas não temos conhecimento básico suficiente para usá-los como tratamentos.
“Mostramos como a tankyrase é ligada e pode passar de uma enzima ‘preguiçosa’ para uma enzima ativa. Se pudermos criar drogas melhores e menos tóxicas para controlar esse processo, poderemos abrir caminho para um tratamento eficaz contra o câncer de intestino no futuro.”
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