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O mieloma múltiplo é uma das formas mais comuns de câncer das células imunes na medula óssea. É considerado incurável. Mesmo quando os pacientes respondem ao tratamento no início, o câncer volta. Para poder intervir mais rápido e de forma mais direcionada, pesquisadores da Charité — Universitätsmedizin Berlin, do Instituto de Saúde de Berlim na Charité (BIH) e do Centro Max Delbrück se uniram a outros parceiros para um estudo abrangente desta doença no nível molecular. A equipe agora descreve como tipos altamente agressivos de tumores podem ser detectados precocemente em um artigo publicado no periódico Natureza Câncer.* Eles mostram como alterações no material genético afetam o perfil proteico das células tumorais e, portanto, os mecanismos envolvidos na doença.
O mieloma múltiplo é uma forma de câncer em que as células imunes na medula óssea, conhecidas como células plasmáticas, sofrem mutação e se tornam cancerosas. As células plasmáticas são responsáveis por produzir anticorpos. Todos os humanos têm muitos tipos diferentes de células plasmáticas que formam grandes números de anticorpos diferentes. Isso permite que o corpo reconheça e combata vários patógenos. No mieloma múltiplo, uma única célula plasmática sofre mutação para uma célula tumoral. Essa célula se reproduz sem controle, formando uma população de células monoclonais. Isso significa que muitas células são formadas, todas elas exatamente iguais e geneticamente idênticas a princípio. As células mutadas geralmente também produzem grandes volumes de anticorpos ou fragmentos deles — mas não funcionam corretamente.
Ao longo da doença, a maioria dos pacientes desenvolve tumores em vários locais da medula óssea, daí o “múltiplo” no nome da doença. Imunodeficiência, insuficiência renal, perda óssea e fraturas ósseas são apenas algumas das consequências desse crescimento celular descontrolado. Apesar dos avanços no tratamento e da introdução de novas terapias genéticas e celulares, não há cura para o mieloma múltiplo no momento. Com essa questão em mente, uma equipe de pesquisadores liderada por Jan Krönke do Departamento de Hematologia, Oncologia e Imunologia do Câncer do Charité e Dr. Philipp Mertins, chefe da plataforma de tecnologia Proteômica do Max Delbrück Center e BIH, partiu em busca de novas abordagens para diagnóstico e tratamento.
Qual caminho o tumor toma?
Não há dois casos de câncer iguais, e o mieloma múltiplo não é exceção. Os tumores se desenvolvem de forma diferente em indivíduos diferentes, inclusive em taxas diferentes. Isso torna mais difícil prever como a doença irá progredir e escolher o tratamento ideal. Enquanto as células plasmáticas mutadas não se espalham muito em alguns casos, em outros elas são extremamente agressivas, levando a um prognóstico ruim.
Mas o que causa tanta divergência no curso do mieloma múltiplo? Em cooperação com especialistas em análise de proteínas do Max Delbrück Center e do BIH, os pesquisadores conduziram um estudo detalhado de alterações genéticas e moleculares que ocorrem nas células tumorais em um grupo de mais de cem pacientes. O estudo incluiu dados de pacientes no German Multiple Myeloma Study Group (DSMM), que é coordenado pelo Hospital Universitário de Würzburg. Isso permitiu que os pesquisadores incluíssem dados clínicos de pacientes que receberam tratamento padronizado por um período de oito anos ou mais após o diagnóstico inicial.
Medicina de sistemas e big data
Embora as mudanças no genoma e seus efeitos no proteoma já estejam bem descritos para outros tipos de câncer, este é o primeiro estudo proteo-genômico detalhado do mieloma múltiplo. “Dados genéticos por si só são insuficientes para explicar os mecanismos envolvidos nesta doença”, diz Mertins. “Queríamos saber as consequências das mudanças genéticas no nível de proteína e comparar esses dados de biologia molecular com o curso real da doença em pacientes.” A equipe foi apoiada na coleta e análise de grandes volumes de dados por especialistas da Charité, BIH e do Consórcio Alemão do Câncer (DKTK).
Métodos de espectrometria de massa de ponta tornaram possível mapear o perfil proteico de células plasmáticas mutadas e compará-lo com o de células plasmáticas saudáveis em pessoas sem a doença. Os pesquisadores descobriram que tanto as alterações genéticas quanto as alterações nas vias de sinalização levam à ativação descontrolada de células cancerígenas. Os processos regulatórios no nível proteico tiveram a influência mais forte. Os pesquisadores identificaram uma constelação de proteínas que sugere que a doença tomará um curso particularmente agressivo, independentemente de outros fatores de risco conhecidos.
Desbloqueando novas terapias
“Nossas descobertas ajudarão a subcategorizar pacientes de forma mais eficaz no futuro, personalizando seu tratamento”, conclui Krönke. “Identificamos proteínas-chave e vias de sinalização que podem servir como base para tratamentos ainda mais eficazes e melhor tolerados para mieloma múltiplo, por exemplo, para terapias imunológicas, como a terapia com células T CAR.” Em etapas posteriores, os pesquisadores planejam estudar quais das estruturas-alvo que identificaram são de fato boas candidatas para novas abordagens terapêuticas.
O estudo é um recurso crucial para pesquisa e desenvolvimento aplicado, diz a Dra. Evelyn Ramberger, primeira autora do estudo: “Para tornar o complexo conjunto de dados gerenciável, programamos uma ferramenta interativa e disponível gratuitamente on-line.” Isso deu aos pesquisadores de câncer acesso fácil aos resultados, para que eles possam usar as informações para desenvolver novas terapias e testes para ajudar a orientar o tratamento. Por exemplo, pode ser possível tratar pacientes com uma forma especialmente agressiva de mieloma múltiplo com terapias mais intensivas logo no início.
Espectrometria de massa
Espectrometria de massa é uma técnica para analisar a massa de moléculas e átomos. A substância a ser analisada é ionizada e convertida em uma fase gasosa. Os íons formados são acelerados bruscamente usando um campo elétrico e então classificados pela razão massa-carga na unidade analítica do espectrômetro de massa. O espectro de massa de uma substância fornece informações sobre sua composição molecular. A espectrometria de massa é, portanto, útil para identificar, caracterizar e quantificar um grande número de biomoléculas, como proteínas, metabólitos, açúcares e gorduras, que podem se comportar de forma diferente dependendo da doença e do organismo individual.
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