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Problemas gastrointestinais e digestivos afetam cerca de 3 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos, e esse número está crescendo. Um novo estudo dos cientistas da Scripps Research mostra como os neurônios sensoriais controlam nossos tratos gastrointestinais – informações críticas que podem moldar nossa compreensão de doenças e distúrbios relacionados.
O estudo, publicado na revista Célula em 3 de agostoterceiro, 2023, usou uma combinação de dados clínicos humanos e modelos animais para revelar que o receptor PIEZO2 controla o trânsito gastrointestinal através do estômago, intestino delgado e cólon, detectando a presença de alimentos e diminuindo a taxa de motilidade intestinal de acordo. Essas descobertas podem levar a aplicações terapêuticas para uma variedade de condições gastrointestinais, como a doença inflamatória intestinal e a síndrome do intestino irritável.
“PIEZO2 desempenha um papel crucial na fisiologia gastrointestinal e é necessário para a função intestinal normal “, diz o autor sênior Ardem Patapoutian, PhD, professor do Centro de Neurociência Dorris da Scripps Research e investigador do Howard Hughes Medical Institute. Patapoutian recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia de 2021 por descobrir que PIEZO2 e um receptor relacionado, PIEZO1 , são necessários para que as células respondam a estímulos mecânicos. “Alimentos e outros conteúdos ingeridos ativam PIEZO2, que por sua vez retarda dramaticamente o trânsito intestinal.”
O tempo de trânsito intestinal – a velocidade com que os alimentos se movem através de nossos tratos gastrointestinais – é essencial para a digestão, absorção de nutrientes e remoção de resíduos. A digestão ideal requer um tempo de trânsito ideal: muito lento e você acaba com prisão de ventre; muito rápido, e você corre o risco de diarréia. Até agora, havia uma compreensão limitada de como as vias sensoriais guiam esse processo.
A equipe de Patapoutian decidiu investigar se a entrada sensorial do receptor PIEZO2 desempenha um papel na motilidade intestinal. As proteínas PIEZO2 são ativadas por forças mecânicas ou pressão e são encontradas em todo o corpo, embora seu papel na motilidade gastrointestinal não tenha sido explorado anteriormente. Os receptores PIEZO2 também estão envolvidos na detecção do grau de inflação pulmonar ou enchimento da bexiga, por isso faz sentido que esses receptores também possam detectar a distensão do trato gastrointestinal.
“Queríamos entender as consequências da falta dessa sensação mecânica e se as pessoas sem PIEZO2 têm problemas gastrointestinais”, diz M. Rocio Servin-Vences, PhD, primeiro autor do estudo e pós-doutorado no laboratório de Patapoutian na Scripps Research e no Instituto Médico Howard Hughes.
Os seres humanos às vezes – embora raramente – nascem sem genes PIEZO2 funcionais, e estudar esses indivíduos fornece uma janela para a função da proteína. Em colaboração com a equipe de Alexander Chesler nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), os pesquisadores avaliaram a saúde gastrointestinal e o histórico médico de um grupo de 12 humanos, com idades entre 9 e 42 anos, portadores de variantes não funcionais do PIEZO2 gene.
Em comparação com membros da população em geral, os indivíduos com deficiência de PIEZO2 relataram uma série de disfunções gastrointestinais, incluindo fezes irregulares e aquosas. Notavelmente, seis dos indivíduos relataram que não conseguiam sentir os movimentos intestinais e cinco relataram o uso de medicamentos para aliviar o desconforto gastrointestinal.
“A disfunção gastrointestinal descrita por esses indivíduos com deficiência de PIEZO2 foi impressionante”, diz Servin-Vences. “Isso sugere que os indivíduos com deficiência de PIEZO2 têm sensibilidade prejudicada na função intestinal que afeta sua qualidade de vida, e também que o canal mecanossensível PIEZO2 desempenha um papel crucial na fisiologia e fisiopatologia gastrointestinal humana”.
Para explorar o mecanismo por trás de como PIEZO2 governa a fisiologia intestinal, os pesquisadores se voltaram para modelos animais. Eles descobriram que, quando o PIEZO2 foi removido dos neurônios sensoriais, os camundongos tiveram tempos de trânsito intestinal muito mais rápidos, defecação mais frequente e suas fezes apresentaram maior teor de água.
“Conseguimos mostrar que o PIEZO2 é importante para retardar o trânsito gastrointestinal”, diz Servin-Vences. “Quando os camundongos não têm PIEZO2 nesses neurônios, seu trânsito gastrointestinal é super rápido, o que tem consequências importantes porque sugere que não há tempo suficiente para a absorção adequada de nutrientes”.
Como o PIEZO2 é expresso por vários grupos de neurônios que inervam o intestino, os pesquisadores também queriam identificar qual via neural é responsável por controlar o tempo de trânsito intestinal. Usando ferramentas genéticas e virais para desligar seletivamente o PIEZO2 em duas vias neurais – os gânglios nodosos e os gânglios da raiz dorsal – os pesquisadores conseguiram mostrar que os neurônios nos gânglios da raiz dorsal são exclusivamente responsáveis pelo controle da motilidade intestinal.
“Foi muito surpreendente que os neurônios dos gânglios da raiz dorsal – mas não dos gânglios nodosos – tenham uma função homeostática na motilidade intestinal”, diz Servin-Vences. “Os gânglios nodosos são conhecidos por regular muitas funções no intestino, pulmões e coração, enquanto os neurônios dos gânglios da raiz dorsal são mais conhecidos por inervar a pele e detectar temperatura e dor”.
A equipe também usou imagens fluorescentes para mostrar que o controle PIEZO2 da motilidade intestinal ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal – do estômago ao intestino delgado e ao cólon.
Embora este seja apenas um vislumbre inicial de como os neurônios sensoriais controlam a motilidade intestinal, os pesquisadores dizem que isso abre uma série de novas questões de pesquisa e a possibilidade de futuras terapêuticas. Servin-Vences diz que os próximos passos são avaliar como a dieta, o estilo de vida, o estresse e até a microbiota afetam esse sistema complicado.
“A longo prazo, se formos capazes de encontrar medicamentos específicos que possam inibir ou estimular o canal iônico, poderemos ajustar a motilidade intestinal, o que teria implicações muito importantes para os distúrbios da motilidade gastrointestinal”, diz Patapoutian.
Além de Servin-Vences e Patapoutian, os autores do estudo “PIEZO2 em neurônios somatossensoriais controlam o trânsito gastrointestinal”, incluem Alize Koolen, Yu Wang, Meaghan Loud, Suzanne Frausto e Yunxiao Zhang da Scripps Research e do Howard Hughes Medical Institute; Ruby Lam, do Howard Hughes Medical Institute, da Brown University e do National Institutes of Health; Dimah Saade e Carsten Bönnemann do Instituto Médico Howard Hughes; Halil Kacmaz e Arthur Beyder da Mayo Clinic e do Howard Hughes Medical Institute; Kara Marshal do Baylor College of Medicine e do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute; e Alexander Chester do Howard Hughes Medical Institute e do National Institutes of Health.
Este estudo foi financiado pelo Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (concessão R35 NS105067), National Center for Complementary and Integrative Health e National Institute of Neurological Disorders and Stroke.
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