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Muitas drogas que salvam vidas interagem diretamente com o DNA para tratar doenças como o câncer, mas os cientistas têm lutado para detectar como e por que funcionam – até agora.
Em artigo publicado na revista Natureza BiotecnologiaPesquisadores da Universidade de Cambridge delinearam um novo método de sequenciamento de DNA que pode detectar onde e como drogas de moléculas pequenas interagem com o genoma alvo.
“Entender como as drogas funcionam no corpo é essencial para criar terapias melhores e mais eficazes”, disse o co-autor Dr. Zutao Yu, do Departamento de Química de Yusuf Hamied. “Mas quando uma droga terapêutica entra em uma célula cancerígena com um genoma de três bilhões de bases, é como entrar em uma caixa preta.”
O poderoso método, chamado Chem-map, levanta o véu dessa caixa preta genômica, permitindo que os pesquisadores detectem onde as drogas de moléculas pequenas interagem com seus alvos no genoma do DNA.
A cada ano, milhões de pacientes com câncer recebem tratamento com medicamentos direcionados ao genoma, como a doxorrubicina. Mas, apesar de décadas de uso clínico e pesquisa, o modo de ação molecular com o genoma ainda não é bem compreendido.
“Muitas drogas que salvam vidas interagem diretamente com o DNA para tratar doenças como o câncer”, disse o co-autor do estudo, Jochen Spiegel. “Nosso novo método pode mapear com precisão onde as drogas se ligam ao genoma, o que nos ajudará a desenvolver drogas melhores no futuro”.
Chem-map permite que os pesquisadores conduzam no local mapeamento de pequenas interações molécula-genoma com precisão sem precedentes, usando uma estratégia chamada marcação Tn5 de transposase dirigida por pequena molécula. Isso detecta o local de ligação no genoma onde uma pequena molécula se liga ao DNA genômico ou às proteínas associadas ao DNA.
No estudo, os pesquisadores usaram o Chem-map para determinar os locais de ligação direta em células de leucemia humana do amplamente utilizado medicamento anticancerígeno doxorrubicina. A técnica também mostrou como a terapia combinada do uso de doxorrubicina em células já expostas ao inibidor da histona desacetilase (HDAC) tucidinostat poderia ter uma vantagem clínica potencial.
A técnica também foi usada para mapear os sítios de ligação de certas moléculas em DNA G-quadruplexes, conhecidos como G4s. G4s são estruturas secundárias de quatro fitas que foram implicadas na regulação de genes e podem ser possíveis alvos para futuros tratamentos anticancerígenos.
“Estou muito orgulhoso por termos conseguido resolver esse problema de longa data – estabelecemos uma abordagem altamente eficiente que abrirá muitos caminhos para novas pesquisas”, disse Yu.
O professor Sir Shankar Balasubramanian, que liderou a pesquisa, disse: “Chem-map é um novo método poderoso para detectar o local no genoma onde uma pequena molécula se liga ao DNA ou proteínas associadas ao DNA. Ele fornece grandes insights sobre como algumas terapias medicamentosas interagir com o genoma humano e facilitar o desenvolvimento de terapias medicamentosas mais eficazes e seguras”.
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