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A visão de pessoas com uma condição hereditária rara que faz com que percam grande parte da visão no início da infância ficou 100 vezes melhor depois que receberam terapia genética para tratar a mutação genética que a causava. Alguns pacientes até experimentaram uma melhora de 10.000 vezes na visão depois de receber a dose mais alta da terapia, de acordo com pesquisadores da Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania que colideraram o ensaio clínico publicado em A Lanceta.
“Essa melhora de 10.000 vezes é a mesma que um paciente ser capaz de ver seus arredores em uma noite de luar ao ar livre, em vez de precisar de iluminação interna brilhante antes do tratamento”, disse o autor principal do estudo, Artur Cideciyan, PhD, professor pesquisador de Oftalmologia e codiretor do Center for Hereditary Retinal Degenerations. “Um paciente relatou pela primeira vez ser capaz de navegar à meia-noite ao ar livre apenas com a luz de uma fogueira.”
Um total de 15 pessoas participaram do ensaio de Fase 1/2, incluindo três pacientes pediátricos. Cada paciente tinha amaurose congênita de Leber como resultado de mutações no GUCY2D gene, que é essencial para produzir proteínas críticas para a visão. Essa condição específica, que afeta menos de 100.000 pessoas no mundo todo e é abreviada como LCA1, causa uma quantidade significativa de perda de visão já na infância.
Todos os indivíduos tiveram perda severa de visão com sua melhor medida de visão sendo igual ou pior que 20/80 — o que significa que se uma pessoa com visão típica pudesse ver um objeto claramente a 80 pés, esses pacientes teriam que se mover até pelo menos 20 pés para vê-lo. Os óculos fornecem benefício limitado a esses pacientes porque corrigem anormalidades na capacidade de foco óptico do olho e são incapazes de tratar causas médicas de perda de visão, como doenças genéticas da retina como LCA1.
O ensaio testou diferentes níveis de dosagem da terapia genética, ATSN-101, que foi adaptada do microrganismo AAV5 e foi injetada cirurgicamente sob a retina. Para a primeira parte do estudo, coortes de três adultos receberam cada uma das três dosagens diferentes: baixa, média e alta. As avaliações foram realizadas entre cada nível de dosagem para garantir que eram seguras antes de aumentar a dosagem para a próxima coorte. Uma segunda fase do estudo envolveu apenas a administração de altos níveis de dosagem para uma coorte adulta de três e uma coorte pediátrica de três, novamente após revisões de segurança das coortes anteriores.
As melhorias foram notadas rapidamente, geralmente no primeiro mês, após a terapia ter sido aplicada e duraram pelo menos 12 meses. As observações dos pacientes participantes também estão em andamento. Três dos seis pacientes de alta dosagem que foram testados para navegar em um curso de mobilidade em vários níveis de luz atingiram a pontuação máxima possível. Outros testes usaram tabelas oculares ou mediram os flashes mais fracos de luz que os pacientes perceberam em um ambiente escuro.
Dos nove pacientes que receberam a dosagem máxima, dois tiveram melhora de 10.000 vezes na visão.
“Embora tenhamos previsto anteriormente um grande potencial de melhora da visão no LCA1, não sabíamos quão receptivos os fotorreceptores dos pacientes seriam ao tratamento após décadas de cegueira”, disse Cideciyan. “É muito gratificante ver um teste multicêntrico bem-sucedido que mostra que a terapia genética pode ser dramaticamente eficaz.”
Primariamente, o estudo buscou determinar a segurança da terapia genética e seus níveis de dosagem variáveis. Os pesquisadores descobriram que alguns pacientes tiveram efeitos colaterais, mas a esmagadora maioria estava relacionada ao procedimento cirúrgico em si. O efeito colateral mais comum foi hemorragia conjuntival, a ruptura de pequenos vasos sanguíneos sob a superfície transparente do olho, que cicatrizou. Dois pacientes tiveram inflamação ocular que foi revertida com um curso de esteroides. Nenhum efeito colateral sério foi relacionado ao medicamento do estudo.
Este trabalho vem na esteira de outro teste oftalmológico bem-sucedido na Penn restaurando a visão em pacientes com uma forma diferente de LCA. No início de 2024, a edição do gene CRISPR-Cas9 foi usada para melhorar a visão de muitos pacientes com uma forma de LCA ligada a mutações no gene CEP290. Co-liderado por um dos coautores do novo artigo, Tomas S. Aleman, MD, o Irene Heinz-Given e John LaPorte Research Professor em Oftalmologia e codiretor com Cideciyan do Center for Hereditary Retinal Degenerations, o estudo usou testes semelhantes e foi a primeira vez que crianças foram envolvidas em qualquer trabalho de edição genética.
“O sucesso do tratamento em nossos ensaios clínicos mais recentes, juntamente com nossa experiência anterior, traz esperança para um tratamento viável para cerca de 20 por cento da cegueira infantil causada por degenerações retinianas hereditárias”, disse Aleman. “O foco agora é aperfeiçoar os tratamentos e tratar manifestações anteriores dessas condições, uma vez que a segurança seja confirmada. Esperamos que abordagens semelhantes levem a resultados igualmente positivos em outras formas de cegueira retiniana congênita.”
Seguindo em frente, a aprovação deste medicamento experimental para uso clínico requer outro teste, onde os participantes são randomizados para uma dose de tratamento e tanto os pacientes quanto os que investigam o teste não sabem quem recebe o quê. Por meio disso, qualquer possível viés nos resultados pode ser evitado.
Este estudo foi financiado pela Atsena Therapeutics, Inc. Dois dos autores do artigo, Andres K. Lauer, MD, e Mark Pennesi, MD, PhD, são membros do conselho consultivo clínico e científico da empresa.
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