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Os cérebros das pessoas com síndrome de Down desenvolvem os mesmos emaranhados e placas neurodegenerativas associados à doença de Alzheimer e freqüentemente demonstram sinais da doença neurodegenerativa na faixa dos quarenta ou cinquenta anos. Um novo estudo de pesquisadores da UC San Francisco mostra que esses emaranhados e placas são conduzidos pelos mesmos príons beta amilóide (Aß) e tau que eles mostraram estar por trás da doença de Alzheimer em 2019.
Os príons começam como proteínas normais que se tornam disformes e se autopropagam. Eles se espalham pelo tecido como uma infecção, forçando as proteínas normais a adotarem a mesma forma mal dobrada. Tanto na doença de Alzheimer quanto na síndrome de Down, à medida que os príons Aß e tau se acumulam no cérebro, eles causam disfunção neurológica que frequentemente se manifesta como demência.
Os emaranhados de Tau e as placas de Aß são evidentes na maioria das pessoas com síndrome de Down aos 40 anos, de acordo com o Instituto Nacional do Envelhecimento, com pelo menos 50% dessa população desenvolvendo Alzheimer à medida que envelhecem.
O novo estudo, publicado em 7 de novembro de 2022, em Anais da Academia Nacional de Ciênciasdestaca como uma melhor compreensão da síndrome de Down também pode levar a novos insights sobre a doença de Alzheimer.
“Aqui você tem duas doenças – a síndrome de Down e a doença de Alzheimer – que têm causas totalmente diferentes e, no entanto, vemos a mesma biologia da doença. É realmente surpreendente”, disse Stanley Prusiner, MD, autor sênior do estudo, que recebeu o prêmio Prêmio Nobel em 1997 pela descoberta dos príons.
A síndrome de Down é a doença neurodegenerativa mais comum entre os jovens nos Estados Unidos, enquanto o Alzheimer é a mais comum entre os adultos.
A síndrome de Down ocorre devido a uma cópia extra do cromossomo 21. Entre os muitos genes desse cromossomo está um chamado APP, que codifica um dos principais componentes do beta-amilóide. Com uma cópia extra do gene, as pessoas com síndrome de Down produzem excesso de APP, o que pode explicar por que desenvolvem placas amilóides no início da vida.
Cérebros jovens fornecem uma imagem mais clara
Já se sabe há algum tempo que as placas Aß e os emaranhados tau estão presentes tanto na síndrome de Down quanto na doença de Alzheimer. Tendo mostrado anteriormente que essas características neurodegenerativas são provocadas por príons na doença de Alzheimer, os pesquisadores queriam saber se as mesmas proteínas aberrantes estavam presentes no cérebro de pessoas com síndrome de Down.
Embora tenha havido estudos extensivos dessas placas e emaranhados no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer, pode ser um desafio discernir quais mudanças no cérebro são da velhice e quais são da atividade do príon, disse Prusiner, diretor do UCSF Institute. para Doenças Neurodegenerativas, parte do Weill Institute for Neurosciences.
“Como vemos a mesma patologia de placas e emaranhados em uma idade muito mais jovem em pessoas com síndrome de Down, estudar seus cérebros nos permite obter uma imagem melhor do processo inicial de formação da doença, antes que o cérebro se torne complicado por todas as complicações. mudanças que ocorrem durante o envelhecimento”, disse ele. “E, idealmente, você deseja terapias que abordem esses estágios iniciais”.
Empregando uma variação do novo ensaio que usaram no estudo de Alzheimer, a equipe analisou amostras de tecido doadas de pessoas falecidas com síndrome de Down, obtidas de biobancos de todo o mundo. Das 28 amostras de doadores com idades entre 19 e 65 anos, os pesquisadores conseguiram isolar quantidades mensuráveis de príons Aß e tau em quase todas elas.
Novas percepções podem levar à prevenção
Os resultados confirmam não apenas que os príons estão envolvidos na neurodegeneração observada na síndrome de Down, mas também que o Aß leva à formação de emaranhados tau, bem como de placas amilóides, uma relação suspeita, mas não comprovada.
“O campo há muito tenta entender qual é a interseção entre essas duas patologias”, disse o principal autor Carlo Condello, PhD, também membro do Instituto de Doenças Neurodegenerativas da UCSF. “O caso da síndrome de Down corrobora a ideia;
Esse insight e outros obtidos ao estudar os cérebros de pessoas com síndrome de Down levarão a uma imagem muito melhor de como os príons começam a se formar, disse Condello.
Ainda não se sabe se o tecido cerebral da síndrome de Down será o modelo definitivo para o desenvolvimento de tratamentos para a doença de Alzheimer, disseram os pesquisadores. Embora os dois distúrbios compartilhem muitas semelhanças em sua patobiologia de príon, existem algumas diferenças que podem ser limitantes.
Ainda assim, disseram os pesquisadores, estudar as placas e emaranhados na síndrome de Down é um caminho promissor para identificar os príons específicos que surgem nos estágios iniciais do processo da doença. Essa percepção pode abrir novas perspectivas não apenas para o tratamento, mas talvez até para a prevenção da doença de Alzheimer.
“Se pudermos entender como essa neurodegeneração começa, estaremos um grande passo mais perto de poder intervir em um ponto significativo e realmente impedir que essas grandes lesões cerebrais se formem”, disse Condello.
Autores: Autores adicionais da UCSF no estudo incluem Alison Maxwell, Departamento de Química Farmacêutica, e Erika Castillo, Atsushi Aoyagi, William Seeley, do UCSF Weill Institute for Neurosciences. Para outros autores, consulte o estudo.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado por NIH concede P01AG002132, P30AG066519, AG023501 e AG019724, e DHA concede HU311661-040066323 e HU0001-19-2-000 juntamente com outros institutos e filantropia. Para obter uma lista completa, consulte o estudo.
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