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Um medicamento desenvolvido para tratar câncer de pâncreas demonstrou aumentar a sobrevida livre de sintomas em modelos pré-clínicos de meduloblastoma — tudo isso sem mostrar sinais de toxicidade.
Meduloblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum em crianças. As taxas de sobrevivência variam de acordo com qual dos quatro subtipos o paciente tem, mas as piores taxas de sobrevivência, historicamente em cerca de 40%, são para o Grupo 3, no qual esta pesquisa se concentrou.
Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., professora assistente com dupla nomeação no MUSC Hollings Cancer Center e no Darby Children’s Research Institute no MUSC, liderou a pesquisa, publicada no Revista de Investigação Clínica.
Sua pesquisa se concentrou no medicamento triptolide, que é extraído de uma videira usada na medicina tradicional chinesa, e sua versão pró-fármaco solúvel em água, Minnelide. Um pró-fármaco é um medicamento inativo que o corpo converte em um medicamento ativo por meio de reações enzimáticas ou químicas.
MYC é um oncogene, ou gene que tem o potencial de causar câncer. MYC é desregulado, ou fora de controle, em cerca de 70% dos cânceres humanos, e aparece em níveis muito mais altos no meduloblastoma do Grupo 3 do que nos outros subgrupos de meduloblastoma. Apesar de seu papel bem conhecido no câncer, esse oncogene historicamente tem sido considerado impossível de ser alvo com medicamentos.
Apesar de sua fraca druggabilidade, pesquisas anteriores em outros cânceres mostraram que o triptolide e seus derivados tinham a capacidade de atingir o MYC. Quando Blanco ainda era uma bolsista de pós-doutorado na Universidade de Miami, seu mentor, David Robbins, Ph.D., assistiu a uma apresentação da equipe de pesquisa que mostrou que quanto mais cópias do MYC um tumor tem, melhor o triptolide funciona.
“Ele veio até mim e me disse: ‘Sabe, como o meduloblastoma do Grupo 3 tem muitas cópias de MYC, você deveria obter alguns modelos de pesquisa e tentar o medicamento”, lembrou Blanco. Ela começou o projeto do zero. “Comecei a falar com as pessoas, obtendo linhas de células e modelos animais, aprendendo como propagá-los, obtendo o medicamento, usando-o.”
Blanco recebeu uma bolsa de três meses destinada a estagiários de centros de câncer para desenvolver ideias. Então, seu laboratório na época recebeu uma bolsa de um ano da Southeastern Brain Tumor Foundation em 2018. Desde então, ela não recebeu nenhum financiamento adicional específico para este projeto. Mesmo quando começou sua posição de docente na MUSC e começou a concentrar a maior parte de sua pesquisa no subgrupo Sonic Hedgehog do meduloblastoma, ela continuou a trabalhar na pesquisa do Grupo 3 como um projeto paralelo. Ela sabia o quão bem o triptolide estava funcionando nesses tumores difíceis de tratar e não queria que seus resultados iniciais caíssem no esquecimento.
Determinar o mecanismo de ação foi a parte mais desafiadora do projeto, ela observou, devido aos múltiplos efeitos do medicamento, e ainda pode haver mecanismos adicionais além daqueles que Blanco identificou.
“Estava afetando a expressão do gene MYC ao afetar a atividade do RNA pol II, e então estava afetando a duração da proteína. Então, o fato de estar trabalhando por meio de dois mecanismos diferentes neste oncogene pode explicar por que ele é tão eficaz em tumores que têm cópias extras de MYC”, ela disse, explicando que a RNA polimerase II é uma proteína que ajuda a fazer cópias de instruções de DNA, que são usadas para produzir proteínas na célula.
Apesar dos desafios de restringir o mecanismo de ação específico do câncer, ficou bastante claro que, independentemente de como funcionasse, funcionava, disse ela.
A eficácia foi 100 vezes maior nos tumores do Grupo 3 com cópias extras de MYC do que nos tumores Sonic Hedgehog com níveis normais de MYC, ela disse. Ela descobriu que o Minnelide reduziu o crescimento do tumor e a disseminação de células cancerígenas para os tecidos finos que cobrem o cérebro e a medula espinhal, chamados leptomeninges. Também aumentou a eficácia do medicamento quimioterápico ciclofosfamida, que é atualmente usado no tratamento.
Blanco decidiu seguir em frente com a publicação em vez de esperar para escrever um manuscrito que respondesse a todas as perguntas possíveis. Saber que a maioria dos pais cujos filhos recebem um diagnóstico de meduloblastoma do Grupo 3 perderão seus filhos em menos de dois anos foi o incentivo de que ela precisava para levar esse trabalho adiante.
“Houve um ponto em que não consegui mais segurar esses dados porque eles estavam funcionando tão bem que precisavam ser divulgados”, disse ela. “Os modelos pré-clínicos estavam mostrando uma eficácia tão boa que era como, ‘OK, não posso continuar segurando esse trabalho, cavando mais fundo no mecanismo de ação porque as crianças que têm meduloblastoma do Grupo 3 estão morrendo enquanto fazemos esses experimentos.”
O minnelide foi testado ou está atualmente em testes em ensaios clínicos de fase I e fase II em adultos com diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de pâncreas, onde demonstrou alguma eficácia.
Blanco tem esperança de que, com essa nova pesquisa sobre o meduloblastoma do grupo 3, um ensaio clínico para crianças com essa doença possa ser lançado.
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