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Um tipo de medicamento desenvolvido para tratar câncer é promissor como um novo tratamento para doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer, de acordo com um estudo recente de pesquisadores da Penn State, da Universidade Stanford e de uma equipe internacional de colaboradores.
Os pesquisadores descobriram que, ao bloquear uma enzima específica chamada indoleamina-2,3-dioxigenase 1, ou IDO1, eles poderiam resgatar a memória e a função cerebral em modelos que imitam a doença de Alzheimer. As descobertas, publicadas hoje (22 de agosto) no periódico Science, sugerem que os inibidores de IDO1 atualmente sendo desenvolvidos como um tratamento para muitos tipos de câncer, incluindo melanoma, leucemia e câncer de mama, poderiam ser reaproveitados para tratar os estágios iniciais de doenças neurodegenerativas — uma novidade para as condições crônicas que carecem de tratamentos preventivos.
“Estamos mostrando que há alto potencial para inibidores de IDO1, que já estão no repertório de medicamentos sendo desenvolvidos para tratamentos de câncer, para atingir e tratar o Alzheimer”, disse Melanie McReynolds, a Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck Early Career Chair em Bioquímica e Biologia Molecular na Penn State e coautora do artigo. “No contexto mais amplo do envelhecimento, o declínio neurológico é um dos maiores cofatores da incapacidade de envelhecer de forma mais saudável. Os benefícios de entender e tratar o declínio metabólico em distúrbios neurológicos impactarão não apenas aqueles que são diagnosticados, mas nossas famílias, nossa sociedade, toda a nossa economia.”
A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência, um termo abrangente que se refere a todos os distúrbios neurodegenerativos associados à idade, explicou McReynolds. Em 2023, cerca de 6,7 milhões de americanos viviam com a doença de Alzheimer, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, e sua prevalência deve triplicar até 2060.
“A inibição dessa enzima, particularmente com compostos que foram investigados anteriormente em ensaios clínicos em humanos para câncer, pode ser um grande passo à frente na busca de maneiras de proteger nossos cérebros dos danos causados pelo envelhecimento e pela neurodegeneração”, disse Katrin Andreasson, professora de Neurologia e Ciências Neurológicas Edward F. e Irene Pimley na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e autora sênior do estudo.
A doença de Alzheimer afeta as partes do cérebro que controlam o pensamento, a memória e a linguagem, o resultado da perda progressiva e irreversível de sinapses e circuitos neurais. Conforme a doença progride, os sintomas podem aumentar de perda leve de memória para perda da capacidade de se comunicar e responder ao ambiente. Os tratamentos atuais para a doença são focados em controlar os sintomas e desacelerar a progressão, por meio do direcionamento do acúmulo de placas amiloides e tau no cérebro, mas não há tratamentos aprovados para combater o início da doença, disse McReynolds.
“Os cientistas têm mirado os efeitos posteriores do que identificamos como um problema com a maneira como o cérebro se alimenta”, disse Praveena Prasad, doutoranda na Penn State e coautora do artigo. “As terapias que estão disponíveis atualmente estão trabalhando para remover peptídeos que provavelmente são o resultado de um problema maior que podemos mirar antes que esses peptídeos possam começar a formar placas. Estamos demonstrando que, mirando o metabolismo do cérebro, podemos não apenas retardar, mas reverter a progressão desta doença.”
Usando modelos pré-clínicos — modelos celulares in vitro com proteínas amiloides e tau, modelos de camundongos in vivo e células humanas in vitro de pacientes com Alzheimer — os pesquisadores demonstraram que interromper o IDO1 ajuda a restaurar o metabolismo saudável da glicose nos astrócitos, as células cerebrais em forma de estrela que fornecem suporte metabólico aos neurônios.
IDO1 é uma enzima que decompõe o triptofano, a mesma molécula do peru que pode causar sono, em um composto chamado quinurenina. A produção de quinurenina pelo corpo é a primeira parte de uma reação em cadeia conhecida como via da quinurenina, ou KP, que desempenha um papel crítico na forma como o corpo fornece energia celular ao cérebro. Os pesquisadores descobriram que quando IDO1 gerava muita quinurenina, reduzia o metabolismo da glicose nos astrócitos, que era necessário para alimentar os neurônios. Com IDO1 suprimido, o suporte metabólico para os neurônios aumentou e restaurou sua capacidade de funcionar.
Os pesquisadores conduziram o estudo em vários modelos de patologia de Alzheimer, nomeadamente acumulação de amiloide ou tau, e descobriram que os efeitos protetores do bloqueio de IDO1 atravessam essas duas patologias diferentes. Suas descobertas sugerem que IDO1 também pode ser relevante em doenças com outros tipos de patologia, como a demência da doença de Parkinson, bem como o amplo espectro de distúrbios neurodegenerativos progressivos conhecidos como tauopatias, explicou Paras Minhas, atual residente no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que obteve um diploma combinado de medicina e doutorado em neurociência na Stanford School of Medicine e é o primeiro autor do artigo
“O cérebro é muito dependente da glicose para alimentar muitos processos, então perder a capacidade de usar a glicose efetivamente para o metabolismo e produção de energia pode desencadear declínio metabólico e, em particular, declínio cognitivo”, disse Minhas. “Por meio dessa colaboração, fomos capazes de visualizar precisamente como o metabolismo do cérebro é impactado pela neurodegeneração.”
A outra autora da Penn State é a gerente de laboratório Brenita Jenkins. Outros coautores são Amira Latif-Hernandez, Aarooran S. Durairaj, Qian Wang, Siddhita D. Mhatre, Travis Conley, Hannah Ennerfelt, Yoo Jin Jung, Edward N. Wilson, Frank M. Longo, Takeshi Uenaka e Marius Wernig da Universidade de Stanford; Jeffrey R. Jones, Ryan Goodman, Traci Newmeyer, Kelly Heard, Austin Kang e Fred H. Gage do Instituto Salk de Estudos Biológicos; Yuki Sugiura e Makoto Suematsu da Universidade Keio; Ling Liu e Joshua D. Rabinowitz da Universidade de Princeton; Erik M. Ullian da Universidade da Califórnia em São Francisco; Geidy E. Serrano e Thomas G. Beach do Instituto de Pesquisa em Saúde Banner Sun.
O Programa de Bolsistas Hanna H. Gray do Instituto Médico Howard Hughes (Fase de Corpo Docente) e o Fundo de Boas-Vindas Burroughs (PDEP) (Transição para Corpo Docente) financiaram os aspectos deste trabalho na Penn State.
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