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Ao recrutar o sistema imunológico para combater células tumorais, a imunoterapia melhorou as taxas de sobrevivência, oferecendo esperança a milhões de pacientes com câncer. No entanto, apenas cerca de uma em cada cinco pessoas responde favoravelmente a esses tratamentos.
Com o objetivo de entender e abordar as limitações da imunoterapia, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis descobriram que o sistema imunológico pode ser seu pior inimigo na luta contra o câncer. Em um novo estudo em camundongos, um subconjunto de células imunológicas — células T reguladoras tipo 1, ou células Tr1 — fez seu trabalho normal de impedir que o sistema imunológico reagisse exageradamente, mas o fez inadvertidamente restringindo o poder de combate ao câncer da imunoterapia.
“Descobriu-se que as células Tr1 eram um obstáculo até então não reconhecido à eficácia da imunoterapia contra o câncer”, disse o autor sênior Robert D. Schreiber, PhD, o Andrew M. e Jane M. Bursky Distinguished Professor no Departamento de Patologia e Imunologia e diretor do Bursky Center for Human Immunology & Immunotherapy na Washington University School of Medicine. “Ao remover ou contornar essa barreira em camundongos, reenergizamos com sucesso as células do sistema imunológico que combatem o câncer e descobrimos uma oportunidade de expandir os benefícios da imunoterapia para mais pacientes com câncer.”
O estudo está disponível em Natureza.
As vacinas contra o câncer representam uma nova abordagem para personalizar a imunoterapia contra o câncer. Visando as proteínas mutantes específicas do tumor de um paciente, essas vacinas induzem as células T assassinas a atacar as células tumorais, deixando as células saudáveis ilesas. O grupo de Schreiber mostrou anteriormente que vacinas mais eficazes também ativam as células T auxiliares, outro tipo de célula imune, que recrutam e expandem células T assassinas adicionais para destruir os tumores. Mas quando eles tentaram adicionar quantidades maiores do alvo da célula T auxiliar para sobrecarregar a vacina, eles descobriram que geraram um tipo diferente de célula T que inibiu em vez de promover a rejeição do tumor.
“Testamos a hipótese de que, aumentando a ativação das células T auxiliares, induziríamos uma eliminação aprimorada dos tumores de sarcoma em camundongos”, disse o primeiro autor Hussein Sultan, PhD, instrutor em patologia e imunologia. Então, ele injetou grupos de camundongos portadores de tumores com vacinas que ativavam células T assassinas igualmente, enquanto desencadeavam um grau diferente de ativação das células T auxiliares.
Para a surpresa dos pesquisadores neste último estudo, a vacina destinada a hiperativar as células T auxiliares produziu o efeito oposto e inibiu a rejeição do tumor.
“Nós pensamos que mais ativação de células T auxiliares otimizaria a eliminação dos tumores de sarcoma em camundongos”, disse Sultan. “Em vez disso, descobrimos que vacinas contendo altas doses de alvos de células T auxiliares induziram células Tr1 inibitórias que bloquearam completamente a eliminação do tumor. Sabemos que as células Tr1 normalmente controlam um sistema imunológico hiperativo, mas esta é a primeira vez que elas demonstraram amortecer sua luta contra o câncer.”
As células Tr1 normalmente freiam o sistema imunológico para evitar que ele ataque as células saudáveis do corpo. Mas seu papel no câncer não foi explorado seriamente. Analisando dados publicados anteriormente, os pesquisadores descobriram que tumores de pacientes que responderam mal à imunoterapia tinham mais células Tr1 em comparação com tumores de pacientes que responderam bem. O número de células Tr1 também aumentou em camundongos conforme os tumores cresciam, tornando os camundongos insensíveis à imunoterapia.
Para contornar as células inibidoras, os pesquisadores trataram os camundongos vacinados com um medicamento que aumenta o poder de combate das células T assassinas. O medicamento, desenvolvido pela startup de biotecnologia Asher Biotherapeutics, carrega modificações na proteína de reforço imunológico chamada interleucina 2 (IL-2) que acelera especificamente as células T assassinas e reduz a toxicidade dos tratamentos com IL-2 não modificados. O reforço adicional do medicamento superou a inibição das células Tr1 e tornou a imunoterapia mais eficaz.
“Estamos comprometidos em personalizar a imunoterapia e ampliar sua eficácia”, disse Schreiber. “Décadas de pesquisa em imunologia básica de tumores expandiram nossa compreensão de como acionar o sistema imunológico para atingir a resposta antitumoral mais robusta. Este novo estudo acrescenta à nossa compreensão de como melhorar a imunoterapia para beneficiar mais pessoas.”
Como cofundador da Asher Biotherapeutics — que forneceu a versão para camundongos dos medicamentos IL-2 modificados — Schreiber está indiretamente envolvido nos ensaios clínicos da empresa testando a versão humana do medicamento como monoterapia em pacientes com câncer. Se bem-sucedido, o medicamento tem o potencial de ser testado em combinação com vacinas para tratamento de câncer.
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