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Pesquisadores do Pacific Northwest Research Institute (PNRI) e de instituições colaboradoras fizeram uma descoberta inovadora que poderia avançar significativamente nossa compreensão das doenças genômicas. Seu último estudo, financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e publicado na revista Genômica Celularrevela como rearranjos específicos do DNA, chamados triplicações invertidas, contribuem para o desenvolvimento de várias doenças genéticas.
Compreendendo o estudo
Os distúrbios genômicos ocorrem quando há alterações ou mutações no DNA que perturbam as funções biológicas normais. Isso pode levar a uma série de problemas de saúde, incluindo atrasos no desenvolvimento e problemas neurológicos. Um tipo de mutação complexa do DNA envolve uma estrutura conhecida como duplicação-triplicação/inversão-duplicação (DUP-TRP/INV-DUP). Este estudo investiga como esses rearranjos complexos se formam e seu impacto na saúde humana.
Principais conclusões
A equipe de pesquisa, liderada pela pesquisadora assistente do PNRI, Cláudia Carvalho, Ph.D., colaborou com seus colegas de laboratório, o autor principal do estudo, Christopher Grochowski, Ph.D., do Laboratório James R. Lupski do Baylor College of Medicine, e outros cientistas. analisar o DNA de 24 indivíduos com triplicações invertidas.
Eles descobriram que esses rearranjos são causados por segmentos de modelos de troca de DNA durante o processo de reparo. Normalmente, os mecanismos de reparação do ADN utilizam a cadeia complementar não danificada como modelo para reparar com precisão o ADN danificado. No entanto, por vezes, durante a reparação, a maquinaria de reparação pode mudar inadvertidamente para uma sequência diferente, mas semelhante, noutro local do genoma.
Essas mudanças ocorrem dentro de pares de repetições invertidas – seções de DNA que são imagens espelhadas uma da outra. As repetições invertidas podem confundir a maquinaria de reparação, levando à utilização do modelo errado, o que pode perturbar a função normal do gene e contribuir para doenças genéticas.
- Diversidade Estrutural: O estudo descobriu que essas triplicações invertidas geram uma variedade surpreendente de variações estruturais no genoma, que podem levar a diferentes resultados de saúde.
- Impacto da dosagem genética: Esses rearranjos podem alterar o número de cópias de certos genes, conhecido como dosagem genética. O número correto de cópias genéticas é crucial para o desenvolvimento e função humana normal. Mudanças na dosagem genética podem causar doenças como MECP2 síndrome de duplicação, um distúrbio raro do neurodesenvolvimento.
- Mapeando pontos de interrupção: Usando técnicas avançadas de sequenciamento de DNA, os pesquisadores identificaram os locais precisos onde esses segmentos de DNA trocam de modelo, levando a um número alterado de genes, incluindo MECP2.
Os cientistas do Dr. Carvalho e Baylor observaram pela primeira vez esta estrutura genômica patogênica em 2011 enquanto estudavam MECP2síndrome de duplicação. Somente recentemente, com o advento da tecnologia de sequenciamento de leitura longa, tornou-se possível investigar detalhadamente como ela se forma no genoma.
Implicações para a investigação e tratamento de doenças raras
“Este estudo lança luz sobre os intrincados mecanismos que impulsionam os rearranjos genéticos e o seu profundo impacto nas doenças raras”, disse a Dra. Cláudia Carvalho, principal cientista do PNRI no estudo. “Ao desvendar estas estruturas complexas de ADN, abrimos novos caminhos para a compreensão das causas genéticas das doenças raras e para o desenvolvimento de tratamentos direcionados para melhorar os resultados dos pacientes”.
Essas descobertas estão sendo aplicadas em um estudo de acompanhamento liderado por Davut Pehlivan, MD, de Baylor, que investiga como estruturas genômicas complexas influenciam as características clínicas de MECP2 síndrome de duplicação e seu impacto nas abordagens terapêuticas direcionadas.
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