Mapa abrangente de sinalização de insulina mostra interação entre genes e dieta

A pesquisa, publicada hoje como uma pré-impressão revisada em e-Vida, é descrito pelos editores como um estudo fundamental de importância substancial. Eles dizem que os autores compartilham evidências convincentes que esclarecem a interação entre atributos genéticos e condições ambientais na formação da sinalização da insulina no músculo esquelético – um regulador crucial do metabolismo. O estudo também fornece uma ferramenta única para avaliar a gama de fosforilação nas reações à insulina e espera-se que forneça inspiração para futuras pesquisas sobre doenças metabólicas e diabetes.

“A resistência à insulina – a falha da insulina em promover a captação de glicose nos tecidos-alvo – é desencadeada por fatores genéticos e ambientais, como histórico familiar e dietas hipercalóricas”, diz o autor principal Julian van Gerwen, durante o estudo, estudante de graduação na a Escola de Ciências da Vida e Ambientais da Universidade de Sydney, Austrália. “Embora a resistência à insulina seja um importante precursor de doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2, a sua base mecanicista permanece sem solução”.

A insulina normalmente diz ao corpo para absorver glicose (açúcar) da corrente sanguínea através de uma via de sinalização complexa e dinâmica. Esses sinais são ativados por um processo chamado fosforilação – a adição de um grupo fosfato a uma proteína em uma posição muito específica (chamada fosfosita).

Pensa-se que a sinalização da insulina controla milhares de fosfositos, mas muitos ainda não estão caracterizados. Além disso, embora seja bem conhecido que as pessoas variam muito na sua resposta fisiológica à insulina, ainda não está claro como a genética ou a dieta influenciam o estado de fosforilação das proteínas celulares – também conhecido como fosfoproteoma.

Para resolver isto, van Gerwen e colegas estudaram ratos com antecedentes genéticos bem caracterizados, mas diferentes, para que pudessem decifrar os efeitos específicos da genética e da dieta na sinalização da insulina. Eles alimentaram cinco linhagens de camundongos com uma dieta normal ou rica em gordura e açúcar, e coletaram amostras de seus músculos esqueléticos – o local de maior captação de glicose desencadeada pela insulina após a alimentação. Depois mediram a fosforilação de milhares de proteínas presentes em cada amostra de músculo utilizando espectrometria de massa. A análise recuperou muitos fosfositos bem conhecidos regulados pela insulina e muitos outros locais novos que não haviam sido previamente associados à sinalização da insulina.

Para explorar a influência da variação genética e ambiental, a equipe desenvolveu um algoritmo para analisar quais mudanças poderiam ser atribuídas à genética, à dieta ou à sua combinação. Quase metade de todos os fosfositos regulados pela insulina foram afetados pela cepa dos ratos quando alimentados com uma dieta normal, tendo uma resposta mais forte ou mais fraca à insulina. No geral, cada fundo genético exibiu uma impressão digital única de sinalização da insulina.

Por outro lado, embora tenham ocorrido alterações na sinalização da insulina causadas pela dieta, a grande maioria delas foi moldada pela formação genética dos ratos. Muitos fosfositos até mudaram na direção oposta entre múltiplas cepas, destacando que os impactos moleculares de uma dieta rica em gordura são fortemente controlados pela genética.

Para explorar se estas alterações na fosforilação representavam uma resposta alterada à insulina nos ratos, a equipa também mediu a captação de glicose nos mesmos músculos utilizados para a análise do fosfoproteoma. Ao relacionar todos os fosfositos regulados pela insulina com o nível de captação de glicose, os pesquisadores restringiram um conjunto de fosfositos-chave que provavelmente controlam a resposta à insulina. Inspirada por um desses fosfositos, a equipe descobriu que a modulação de uma proteína específica poderia reverter a resistência à insulina em um modelo baseado em células.

Os autores salientam que as alterações genéticas e induzidas pela dieta na fosforilação não poderiam, em grande parte, ser previstas pelo modelo atual da via de sinalização da insulina. Isto destaca que o nosso conhecimento desta via está longe de estar completo, e dizem que o próximo passo é investigar mecanismos biomoleculares subjacentes que possam ligar mudanças comuns. Eles também sugerem que a incorporação de camundongos fêmeas e uma gama mais ampla de antecedentes genéticos fortalecerá sua pesquisa.

“O cenário da fosforilação de proteínas é vasto e complexo, semelhante a um céu noturno cheio de estrelas”, explica o autor sênior David James, professor da Escola de Vida e Ciências Ambientais e da Faculdade de Medicina e Saúde da Universidade de Sydney. “Muitas equipes procuraram organizar essas estrelas em constelações e mapear aquelas que entram em colapso devido a doenças. No entanto, a maioria usou apenas linhagens celulares e animais de laboratório com antecedentes genéticos limitados. Neste estudo, quando examinamos a variação genética e ambiental – como ocorre na população humana – observámos um rearranjo completo do céu nocturno, marcado pelo desvanecimento das constelações familiares e pelo surgimento de galáxias inteiramente novas. Para compreender verdadeiramente como as doenças se manifestam a partir de aberrações de sinalização, temos de nos adaptar a esta nova complexidade. Nosso trabalho fornece uma plataforma de lançamento para estudos futuros para abordar esta complexidade da resistência à insulina e do diabetes”.