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A tuberculose é um flagelo desconcertante. É a principal causa de morte por doença infecciosa no mundo, e ainda assim estima-se que essas mortes representem talvez 5% das infecções com Mycobacterium tuberculose (Mtb). Os antibióticos podem levar o crédito por salvar as vidas de algumas pessoas com Mtb, mas ainda assim persiste um abismo entre a prevalência da infecção e a gravidade direcionada de seu impacto. Um crescente corpo de evidências sugere que vulnerabilidades genéticas à TB são responsáveis por essa lacuna.
Agora, pesquisadores da Universidade Rockefeller descobriram outra mutação rara que deixa seus portadores muito mais propensos a adoecer com tuberculose — mas, curiosamente, não com outras doenças infecciosas. Esta descoberta, publicada recentemente em Naturezapode derrubar suposições antigas sobre o sistema imunológico.
Há muito se sabe que uma deficiência adquirida de uma citocina pró-inflamatória chamada TNF está ligada a um risco aumentado de desenvolver TB. O estudo atual, liderado por Stéphanie Boisson-Dupuis e Jean-Laurent Casanova, da Rockefeller, revelou uma causa genética para a deficiência de TNF, bem como o mecanismo subjacente: a falta de TNF incapacita um processo imunológico específico nos pulmões, levando a uma doença grave — mas surpreendentemente direcionada.
As descobertas sugerem que o TNF, há muito considerado um importante galvanizador da resposta imune, pode na verdade desempenhar um papel muito mais restrito — uma descoberta com implicações clínicas de longo alcance.
“Os últimos 40 anos de literatura científica atribuíram uma ampla variedade de funções pró-inflamatórias ao TNF”, diz Casanova, chefe do Laboratório St. Giles de Genética Humana de Doenças Infecciosas. “Mas além de proteger os pulmões contra a TB, ele pode ter um papel limitado na inflamação e na imunidade.”
Risco raro
O laboratório de Casanova estuda as causas genéticas da TB há mais de duas décadas por meio de trabalho de campo em vários países e uma ampla rede de médicos colaboradores em todo o mundo. Eles mantêm um banco de dados cada vez maior de sequências de exoma completo de um conjunto global de pacientes — mais de 25.000 pessoas até o momento. Destes, cerca de 2.000 tiveram TB.
Ao longo dos anos, eles identificaram várias mutações genéticas raras que tornam algumas pessoas vulneráveis à TB. Por exemplo, mutações em um gene chamado CYBB pode desabilitar um mecanismo imunológico chamado explosão respiratória, que produz substâncias químicas chamadas espécies reativas de oxigênio (ROS). Apesar do nome que soa pulmonar, a explosão respiratória acontece em células imunológicas por todo o corpo.
ROS ajudam os glóbulos brancos consumidores de patógenos chamados fagócitos (do grego para “comer”) a destruir os invasores que eles devoraram. Se ROS não forem produzidos, esses patógenos podem prosperar sem controle, levando a complicações debilitantes. Como resultado, os portadores deste CYBB mutação tornam-se vulneráveis não apenas à TB, mas a uma grande variedade de doenças infecciosas.
Para o estudo atual, a equipe suspeitou que um erro inato semelhante de imunidade pode estar por trás das infecções graves e recorrentes de TB sofridas por duas pessoas na Colômbia — uma mulher de 28 anos e seu primo de 32 anos — que foram hospitalizadas repetidamente com problemas pulmonares significativos. Em cada ciclo, elas inicialmente responderam bem aos antibióticos anti-TB, mas dentro de um ano, elas ficaram doentes novamente.
Curiosamente, no entanto, seus registros de saúde de longo prazo mostraram que seus sistemas imunológicos funcionavam normalmente e que, de resto, eles eram saudáveis.
Uma deficiência reveladora
Para descobrir por que eles eram particularmente propensos a contrair TB, os pesquisadores realizaram o sequenciamento completo do exoma nos dois, bem como uma análise genética de seus respectivos pais e parentes.
Os dois eram os únicos membros de sua família extensa com uma mutação no TNF gene, que codifica proteínas ligadas à regulação de uma variedade de processos biológicos. Abreviação de “fator de necrose tumoral”, o aumento da produção de TNF também está associado a uma variedade de condições, incluindo choque séptico, câncer, artrite reumatoide e caquexia, que causa perda de peso perigosa.
A proteína é secretada em grande parte por um tipo de fagócito chamado macrófago, que depende das moléculas de ROS geradas pela explosão respiratória para eliminar os patógenos que consumiu.
Nestes dois pacientes, o TNF gene falhou em funcionar, impedindo que a explosão respiratória ocorresse, e assim a criação de moléculas ROS. Como resultado, os macrófagos alveolares dos pacientes, localizados em seus pulmões, foram invadidos por Mtb.
“Sabíamos que a explosão respiratória era importante para proteger as pessoas contra vários tipos de micobactérias, mas agora sabemos que o TNF está realmente regulando o processo”, diz Boisson-Dupuis. “E quando ele está ausente nos macrófagos alveolares, as pessoas serão suscetíveis à TB transmitida pelo ar.”
Ela acrescenta: “É muito surpreendente que as pessoas que estudamos sejam adultos que nunca ficaram doentes com outras doenças infecciosas, apesar de serem repetidamente expostos aos seus micróbios. Eles estão aparentemente seletivamente em risco de TB.”
Potencial de tratamento
A descoberta também resolve um mistério antigo sobre o porquê de inibidores de TNF, que são usados para tratar doenças autoimunes e inflamatórias, aumentarem as chances de contrair TB. Sem TNF, uma parte essencial da defesa contra ela é extinta.
As descobertas podem levar a uma reavaliação radical do papel do TNF na função imunológica — e novas possibilidades de tratamento. “O TNF é necessário para a imunidade contra Mtb, mas parece ser redundante para a imunidade contra muitos outros patógenos”, diz Casanova. “Então a questão é, quais outras citocinas pró-inflamatórias estão fazendo o trabalho que pensávamos que o TNF estava fazendo? Se pudermos descobrir isso, poderemos bloquear essas citocinas em vez do TNF para tratar doenças em que a inflamação desempenha um papel.”
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