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Cientistas da Escola de Medicina da Universidade Tufts desenvolveram um modelo metabólico em escala genômica ou “mapa do metrô” das principais atividades metabólicas da bactéria que causa a doença de Lyme. Usando este mapa, eles identificaram com sucesso dois compostos que visam seletivamente as rotas usadas apenas pela doença de Lyme para infectar um hospedeiro. A pesquisa deles foi publicada em 19 de outubro na revista mSystems.
Embora nenhum dos medicamentos seja um tratamento viável para Lyme porque apresentam numerosos efeitos colaterais, o uso bem-sucedido do “mapa do metrô” computacional para prever alvos de medicamentos e possíveis tratamentos existentes demonstra que pode ser possível desenvolver microsubstâncias que apenas bloqueiem a doença de Lyme enquanto deixa outras bactérias úteis intocadas.
Modelos metabólicos em escala genômica (GEMs) coletam todas as informações metabólicas conhecidas em um sistema biológico, incluindo genes, enzimas, metabólitos e outras informações. Esses modelos usam big data e aprendizado de máquina para ajudar os cientistas a compreender os mecanismos moleculares, fazer previsões e identificar novos processos que podem ser até então desconhecidos e até mesmo contra-intuitivos em relação aos processos biológicos conhecidos.
Microsubstâncias para combater bactérias
Atualmente, a doença de Lyme é tratada com antibióticos de amplo espectro que matam a bactéria Lyme Borrelia burgdorferi, mas, ao mesmo tempo, também matam uma ampla gama de outras bactérias que habitam o microbioma do hospedeiro e desempenham muitas funções úteis. Algumas pessoas com sintomas crônicos de Lyme ou doença de Lyme recorrente tomam antibióticos durante anos, embora isso seja contra as orientações médicas e não haja provas de que funcione.
“A maioria dos antibióticos que ainda usamos baseia-se em descobertas de décadas atrás, e a resistência aos antibióticos é um problema crescente em muitas doenças bacterianas”, diz Peter Gwynne, primeiro autor do artigo e professor assistente de pesquisa de biologia molecular e microbiologia na Tufts. Escola Universitária de Medicina e Iniciativa para a Doença de Tufts Lyme. “Há um movimento crescente para encontrar microsubstâncias que atuem numa via específica numa única bactéria, em vez de tratar os pacientes com antibióticos de largo espectro que destroem o microbioma e causam resistência aos antibióticos”.
Os dois compostos identificados usando o modelo computacional do “mapa do metrô” são um medicamento anticâncer com efeitos colaterais significativos que tornam seu uso impraticável no tratamento de Lyme, e um medicamento para asma retirado do mercado por causa de seus efeitos colaterais. Ambas as drogas identificadas pelo modelo foram testadas em laboratório e demonstraram matar com sucesso a bactéria Lyme – e apenas Lyme – em cultura.
“A bactéria Lyme é um ótimo teste para medicamentos de espectro estreito porque é muito limitada no que pode fazer e é altamente dependente de seu ambiente. Isso a deixa vulnerável de uma forma que outras bactérias não são”, diz Linden Hu, o Paul e Elaine Chervinsky Professora de Imunologia, professora de biologia molecular e microbiologia e autora sênior do estudo.
Acelerando a descoberta do tratamento
O uso do modelo computacional – que Gwynne e colaboradores desenvolveram durante a COVID, quando não podiam trabalhar no local do laboratório – tem o potencial de permitir que os cientistas pulem algumas etapas científicas básicas meticulosas e levem a testes mais rápidos e ao desenvolvimento de tratamentos mais direcionados. .
“Podemos agora usar este modelo para rastrear compostos semelhantes que não têm a mesma toxicidade dos medicamentos anticancerígenos e asmáticos, mas que poderiam potencialmente interromper a mesma ou outra parte do processo da doença de Lyme”, diz Gwynne, um receptor recente do Prêmio Líder Emergente da Bay Area Lyme Foundation.
Gwynne e Hu estão conduzindo outras pesquisas para determinar se as pessoas com sintomas crônicos de Lyme ainda estão infectadas ou sofrem de um mau funcionamento imunológico que cria sintomas crônicos. “Posso imaginar um dia em que as pessoas tomem um tratamento direcionado para Lyme por duas semanas, em vez de um antibiótico de amplo espectro, sejam testadas e determinadas que estão livres da infecção e, em seguida, tomem medicamentos para domar sua resposta imunológica se os sintomas crônicos persistirem”, diz Gwynne.
Gwynne diz que “mapas de metrô” computacionais semelhantes podem ser desenvolvidos para outras bactérias com genomas relativamente pequenos, como aquelas que causam as doenças sexualmente transmissíveis Sífilis e Clamídia, e Rickettsia, que causa a Febre Maculosa das Montanhas Rochosas. A equipe de Gwynne está desenvolvendo mapas para algumas dessas bactérias.
A pesquisa relatada neste artigo foi apoiada pela Bay Area Lyme Foundation e pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Institutos Nacionais de Saúde sob o prêmio R01AI122286. Os coautores incluem Kee-Lee Stocks, Ph.D. estudante da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da Tufts (GSBS); assistente de pesquisa Aarya Pandit, E25, na GSBS; e a ex-assistente de pesquisa Elysse S. Karozichian, E23, da GSBS. Informações completas sobre autores, financiadores, metodologia e conflitos de interesse estão disponíveis no artigo publicado.
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