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A descoberta dos antibióticos em 1928 foi um importante ponto de virada na história da medicina. Pela primeira vez desde o início da civilização humana, os médicos obtiveram acesso a uma ferramenta extremamente poderosa e eficaz para combater uma ampla variedade de infecções bacterianas. Hoje, doenças bacterianas que antes eram uma sentença de morte podem ser curadas, e infecções após cirurgia ou quimioterapia podem ser prevenidas ou tratadas de forma mais eficaz.
Infelizmente, o uso (e abuso) mundial de antibióticos levou ao surgimento de cepas bacterianas resistentes a medicamentos. Com o tempo, as bactérias que normalmente poderiam ser mortas por um determinado antibiótico produziram descendentes mutantes imunes a ele. Essas cepas mutantes são uma grande ameaça à saúde pública, e o único curso de ação seguro é desenvolver novos compostos antibióticos.
Nesse contexto, uma equipe de pesquisa incluindo o professor Isamu Shiina, o professor assistente Takatsugu Murata e o Sr. Hisazumi Tsutsui da Tokyo University of Science (TUS) no Japão agora alcançou um grande avanço na síntese de novos antibióticos. Conforme relatado em seu artigo publicado em ACS Omega em julho de 2023, a equipe alcançou a primeira síntese em escala de grama do ácido tanzawaico B, que pode servir como candidato para a descoberta de novos medicamentos.
Mas o que é o ácido tanzawaico B? Em 1997, o professor Daisuke Uemura e colegas que trabalhavam na área de Tanzawa, no Japão, isolaram uma série de compostos orgânicos de policetídeos do fungo Penicillium citrinum. Esses compostos foram agrupados no que hoje chamamos de família do ácido “tanzawaico”, contendo dezenas de membros que variam de A a Z1. Em particular, o ácido tanzawaico B atraiu mais atenção, pois compartilha uma estrutura central comum com muitos ácidos tanzawaicos, o que significa que um método de síntese artificial para o ácido tanzawaico B poderia facilmente levar a métodos de síntese para o resto.
No entanto, sintetizar o ácido tanzawaico B a partir do zero é um empreendimento desafiador. Os ácidos tanzawaicos compartilham um esqueleto de octalina polissubstituída – uma estrutura composta por 10 átomos de carbono em um padrão rígido com vários grupos químicos em locais específicos. Os pesquisadores sintetizaram esse esqueleto utilizando uma molécula semelhante a uma cadeia que eles haviam sintetizado em um estudo anterior. Então, alavancando uma reação intramolecular de Diels-Alder cuidadosamente controlada, eles fizeram essas cadeias preferencialmente “dobrarem” no esqueleto de octalina desejado.
O próximo desafio foi modificar com precisão o esqueleto da octalina em várias etapas para produzir o ácido tanzawaico B. Como a octalina tem oito átomos de carbono que podem participar de reações estereoquímicas, qualquer substituição desejada compete efetivamente com 255 outros arranjos possíveis. Para resolver esse problema, os pesquisadores empregaram a alquilação assimétrica e a reação aldólica de Mukaiyama assimétrica, o que lhes permitiu produzir o desejado composto de octalina polissubstituído ácido tanzawaico B em escala de gramas.
No geral, esta nova técnica de síntese pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de antibióticos à base de ácidos tanzawaicos. Animado com o resultado do estudo, o Prof. Shiina comenta: “Por mais de 25 anos desde sua descoberta, a síntese total do ácido tanzawaico B não havia sido realizada, até agora. O método de síntese atual levará à criação de vários compostos para produtos farmacêuticos no futuro, incluindo novos candidatos a antibióticos para bactérias multirresistentes.”
Com um suprimento contínuo e em larga escala de ácidos tanzawaicos, os pesquisadores logo poderão testar suas interessantes atividades biológicas, incluindo propriedades antibacterianas, antimaláricas e antifúngicas. “Mais melhorias na síntese do ácido tanzawaico B estão atualmente em andamento, juntamente com as investigações de sua atividade biológica e análogos sintéticos”, conclui o Prof. Shiina.
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