‘Lógica circular’ de RNAs na doença de Parkinson

“O RNA circular tem sido deixado de lado há muito tempo como lixo, mas acreditamos que ele tem um papel importante na programação de células cerebrais humanas e sinapses”, disse o autor correspondente Clemens Scherzer, MD, do Departamento de Neurologia e do Centro Americano de Doença de Parkinson para Avançado. Pesquisa de Parkinson em Brigham. “Descobrimos que esses RNAs circulares foram produzidos em grandes quantidades pelas células cerebrais, incluindo aquelas associadas ao Parkinson e ao Alzheimer”.

Scherzer e colegas capturaram neurônios a laser de 190 amostras congeladas de cérebro humano post-mortem, incluindo algumas células não neuronais para comparação. Em seguida, eles usaram sequenciamento total de RNA ultraprofundo para estudar as sequências exatas do código genético encontradas nos RNAs circulares dentro desses dois tipos de células.

Eles descobriram que 61% de todos os circRNAs sinápticos que caracterizaram estavam associados a distúrbios cerebrais. Notavelmente, eles encontraram 4.834 RNAs circulares específicos do tipo celular em neurônios dopaminérgicos e piramidais, duas células cerebrais altamente funcionais. Os neurônios dopaminérgicos controlam o movimento, o humor e a motivação, enquanto os neurônios piramidais desempenham um papel importante na memória e na linguagem.

“Foi surpreendente que os RNAs circulares, em vez dos RNAs lineares produzidos a partir dessas localizações genéticas, definissem a identidade dos neurônios”, disse o primeiro autor Xianjun Dong, PhD, professor assistente do Departamento de Neurologia e do Centro de Genômica e Bioinformática do Brigham. “A diversidade de circRNA fornece informações específicas do tipo de célula que não são explicadas pelos RNAs lineares correspondentes do mesmo gene.”

A degeneração desses neurônios dopaminérgicos e piramidais desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de distúrbios neurológicos. Quando os pesquisadores investigaram mais a fundo essa conexão, descobriram que um número surpreendente de genes de Parkinson e Alzheimer produzia RNA circular. Por exemplo, a expressão de um circRNA produzido a partir do gene de Parkinson DNAJC6 foi reduzido em neurônios dopaminérgicos vulneráveis, mesmo antes do início dos sintomas.

“Os circRNAs que ocorrem naturalmente têm o potencial de servir como biomarcadores para células cerebrais específicas implicadas nos estágios prodrômicos iniciais de uma doença”, disse Scherzer. “Os RNAs circulares não podem ser facilmente decompostos, o que os torna uma ferramenta poderosa como repórteres e para administração de terapias. Eles poderiam ser reescritos sinteticamente e aproveitados como futuros medicamentos de RNA digital.”

A equipe identificou que genes associados a diferentes doenças produziam circRNAs em determinados tipos de células. Por exemplo, genes associados ao vício deram origem a circRNAs em neurônios dopaminérgicos, genes associados ao autismo em neurônios piramidais e genes associados ao câncer em células não neuronais.

As limitações do presente estudo incluem uma compreensão incompleta de como esta complexa maquinaria de RNA especifica a identidade dos neurônios e das sinapses. Pesquisas futuras podem investigar como esses circRNAs surgem e funcionam e pesquisar reguladores genéticos adicionais que governam seu comportamento.

Ainda assim, as descobertas atuais fornecem a análise mais abrangente dos circRNAs nas células cerebrais humanas até o momento e sugerem que eles podem ser aproveitados para diagnósticos de RNA e medicamentos usados ​​para tratar doenças neurológicas.

“A descoberta de RNAs circulares muda a nossa compreensão dos mecanismos moleculares por trás das doenças neurodegenerativas”, disse Dong. “Os RNAs circulares são muito mais duráveis ​​do que os RNAs lineares e são promissores como terapias de RNA e biomarcadores de RNA.”