.
Os pesquisadores do Monte Sinai catalogaram milhares de locais no cérebro onde o RNA é modificado ao longo da vida humana em um processo conhecido como edição de adenosina para inosina (A-to-I), oferecendo novos caminhos importantes para entender os mecanismos celulares e moleculares de desenvolvimento do cérebro e como eles influenciam tanto a saúde quanto a doença.
Em um estudo publicado em Relatórios de célulasa equipe descreveu como a taxa de edição de RNA no cérebro aumenta à medida que os indivíduos envelhecem, com implicações para dissecar a patologia da edição alterada de A para I em uma série de distúrbios do desenvolvimento neurológico e do envelhecimento.
“Nosso trabalho fornece insights mais sutis e precisos sobre a contribuição das modificações de RNA pela edição A-to-I durante o desenvolvimento do cérebro humano”, diz o autor sênior Michael Breen, PhD, Professor Assistente de Psiquiatria e Genética e Ciências Genômicas, no Icahn School of Medicine at Mount Sinai e membro do Seaver Center for Autism Research and Treatment. “O campo já identificou milhões de locais A-to-I no cérebro, o que tornou particularmente desafiador determinar quais deles provavelmente são fisiologicamente importantes. Reduzimos isso para cerca de 10.000 locais com funções funcionais potenciais de fetos precoces desenvolvimento através do envelhecimento avançado. Ao fornecer um atlas desses sites, abrimos a porta para entender melhor o neurodesenvolvimento do cérebro através da lente das modificações do RNA A-to-I.”
O DNA contém o modelo genético para humanos e outras criaturas vivas, mas o RNA realmente executa suas instruções para criar proteínas funcionais. Modificações que se acumulam no RNA podem alterar a forma como uma proteína funciona. Uma família de enzimas ADAR introduz essas mudanças individuais de A para I. Sabe-se que algumas dessas edições desempenham papéis fisiológicos essenciais durante o desenvolvimento fetal precoce, regulando a transmissão sináptica e a sinalização neuronal no cérebro. Este trabalho mostra que ao longo da vida humana, o RNA no cérebro acumula milhares de edições individuais, e essas mudanças provavelmente terão consequências funcionais à medida que envelhecemos.
O estudo do Monte Sinai gerou e compilou dados de sequência de RNA do cérebro em mais de 800 indivíduos. Esses dados cobriram todos os estágios do desenvolvimento pré-natal e pós-natal, desde as primeiras células progenitoras embrionárias até o tecido cerebral funcionalmente distinto dos centenários. Essa ampla varredura permitiu que os pesquisadores desenvolvessem um modelo que descreve pela primeira vez como a edição A-to-I evolui ao longo da vida, em que RNAs não editados são expressos e possivelmente traduzidos em proteínas, mais predominantemente durante os períodos fetais de desenvolvimento, enquanto o RNA editado é mais abundante no cérebro adulto.
“Isso significa que durante a idade avançada há geralmente uma maior taxa de edição e frequência de edição A-to-I ocorrendo, incluindo a estabilização de estruturas de RNA e modulação da forma como os RNAs interagem com microRNAs”, observa Dr. Breen. Sua equipe de pesquisa também descobriu que um subconjunto desses locais A-para-I introduz novas substituições de aminoácidos na região codificadora de proteínas do cérebro, um evento conhecido como recodificação de RNA. Este é um achado particularmente importante na medida em que a recodificação do RNA tem efeitos funcionais e/ou estruturais diretos nas proteínas.
A equipe do Mount Sinai também procurou responder à questão de como a variabilidade genética pode explicar algumas das diferenças na edição A-to-I à medida que os indivíduos envelhecem. Eles aprenderam que, como os sites de edição são fortemente regulados durante o desenvolvimento fetal inicial, os níveis de edição são mensuravelmente diferentes para milhares de sites com base em variantes genéticas únicas. Essa distinção se equilibra durante o desenvolvimento pós-natal. Do ponto de vista da ciência básica, os sites dinamicamente regulados descobertos pelos pesquisadores fornecem vários caminhos para trabalhos futuros para manipular os mecanismos básicos do desenvolvimento inicial do cérebro por meio da edição A-to-I.
Trabalhos anteriores do Dr. Breen – cujo laboratório trabalha na interseção da genômica funcional, biologia computacional e neurociência – descobriu que a edição A-to-I é interrompida no tecido cerebral de indivíduos com distúrbios do neurodesenvolvimento.
“Este trabalho nos fornece avenidas imediatas para dissecar as implicações patológicas da edição alterada de A para I em uma série de distúrbios do neurodesenvolvimento e do envelhecimento”, diz ele. “Está mais claro agora do que nunca que elucidar a regulação dinâmica da edição de RNA pode oferecer insights únicos sobre seu papel na promoção da saúde e da doença”.
.
