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Uma nova abordagem para a imunoterapia contra o câncer que usa um tipo de célula imune para matar outra – em vez de atacar diretamente o câncer – provoca uma robusta resposta imune antitumoral que reduz os tumores ovarianos, pulmonares e pancreáticos em modelos de doenças pré-clínicas, de acordo com pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova York. As descobertas foram publicadas em 11 de outubro de 2022 na revista Pesquisa de imunologia do câncer.
O estudo envolveu uma reviravolta em um tipo de terapia que usa células imunes conhecidas como células T CAR. As células T CAR em uso clínico atual são projetadas para reconhecer células cancerígenas diretamente e trataram com sucesso vários tipos de câncer no sangue. Mas tem havido desafios que impedem seu uso eficaz em muitos tumores sólidos.
A maioria dos tumores sólidos é fortemente infiltrada por um tipo diferente de células imunes chamadas macrófagos. Os macrófagos ajudam os tumores a crescer bloqueando a entrada de células T no tecido tumoral, o que impede que as células T CAR e as células T do próprio paciente destruam as células cancerígenas.
Para combater essa supressão imunológica na fonte, os pesquisadores projetaram células T para produzir um “receptor de antígeno quimérico” (CAR) que reconhece uma molécula na superfície dos macrófagos. Quando essas células T CAR encontraram um macrófago tumoral, a célula T CAR foi ativada e matou o macrófago tumoral.
O tratamento de camundongos com tumores ovarianos, pulmonares e pancreáticos com essas células T CAR direcionadas a macrófagos reduziu o número de macrófagos tumorais, encolheu os tumores e estendeu sua sobrevivência.
A morte de macrófagos tumorais permitiu que as próprias células T do camundongo acessassem e matassem as células cancerígenas. Os pesquisadores demonstraram ainda que essa imunidade antitumoral foi impulsionada pela liberação da citocina interferon-gama – uma molécula envolvida na regulação das respostas inflamatórias – das células T CAR.
“Nosso objetivo inicial era apenas usar as células T CAR para matar os macrófagos imunossupressores, mas descobrimos que eles também estavam aumentando a imunidade do tumor ao liberar essa poderosa molécula de reforço imunológico”, disse o autor sênior Brian Brown, PhD, diretor do Icahn Genomics Institute e Diretor Associado do Instituto de Imunologia de Precisão Marc e Jennifer Lipschultz (PrIISM) em Icahn Mount Sinai. “Foi um golpe duplo deste único tratamento.”
Mudar a visão dos CARs de células cancerígenas para macrófagos tumorais potencialmente aborda outra barreira importante para a eliminação bem-sucedida de tumores sólidos com células T CAR. Existem muito poucas proteínas encontradas exclusivamente em células cancerosas e não em tecidos saudáveis que podem ser usadas para atingir células cancerígenas em tumores sólidos diretamente sem danificar o tecido saudável.
Os macrófagos encontrados em tumores que suprimem a imunidade são muito semelhantes em diferentes tipos de câncer e muito diferentes dos macrófagos em tecidos saudáveis. Isso levou a um interesse em agentes depletores de macrófagos para terapia de câncer, mas as abordagens desenvolvidas até o momento tiveram sucesso limitado em ensaios clínicos.
“Nossos estudos moleculares de tumores humanos revelaram subconjuntos de macrófagos presentes em tumores humanos e não em tecidos normais e são semelhantes entre tumores e entre pacientes. Portanto, as células T CAR direcionadas a macrófagos podem ser uma maneira ampla de atingir diferentes tipos de tumores sólidos e melhorar imunoterapia”, disse Miriam Merad, MD, PhD, coautora sênior do estudo e diretora do PrIISM.
Em seguida, os pesquisadores estão trabalhando no CAR específico para macrófagos tumorais e gerando versões humanizadas das instruções genéticas, para que possam ser introduzidas nas próprias células T dos pacientes com câncer.
O artigo é intitulado: “Direcionar macrófagos com células T CAR atrasa a progressão do tumor sólido e aumenta a imunidade antitumoral”.
Os coautores adicionais são Alfonso R. Sánchez-Paulete, PhD, Jaime Mateus-Tique, Gurkan Mollaoglu, PhD, , Sebastian R. Nielsen, PhD, Adam Marks, Ashwitha Lakshmi, Jalal A. Khan, MD, PhD, C. Matthias Wilk, MD, Luisanna Pia, Alessia Baccarini, PhD, todos de Icahn Mount Sinai.
BDB foi apoiado pelo NIH (R01CA257195) e uma doação da Alliance for Cancer Gene Therapy. MM foi apoiado pelo NIH (R01CA254104). Uma doação da Fundação Applebaum também apoiou o projeto. O ARSP foi apoiado por uma doação da Fundación Alfonso Martín Escudero (Espanha).
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