.
SPOP é a proteína mais mutante no câncer de próstata e desempenha um papel no endométrio, útero e outros cânceres. Apesar dessa importância, a forma como as mutações SPOP conduzem ao câncer não foi totalmente compreendida. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital usaram microscopia crioeletrônica (cryo-EM) para capturar a primeira estrutura 3D de toda a montagem do SPOP. O estudo, publicado hoje na Célula Molecularrevelou interfaces SPOP anteriormente desconhecidas que abrigam grupos de mutações causadoras de câncer.
A função normal do SPOP é controlar o nível de certas proteínas dentro de uma célula. Quando o SPOP é desregulado por meio de mutações, pode causar efeitos dramáticos na célula porque os níveis de proteína são alterados, desencadeando comportamentos anormais. SPOP pode não ser o fogo que incendeia o câncer, mas se for mal administrado, pode acender o pavio.
“As mutações associadas ao câncer de próstata são bem compreendidas”, disse a autora correspondente Tanja Mittag, Ph.D., Departamento de Biologia Estrutural de St. Jude. “Eles estão no local de ligação do substrato e impedem que o SPOP reconheça seus substratos. Mas as mutações encontradas em pacientes com câncer de endométrio e outros são intrigantes. Os locais mutantes não parecem ser importantes para a função do SPOP, pelo menos olhando para as estruturas anteriores. “
Compreensão do quadro geral
A determinação da estrutura 3D do SPOP usando crio-EM permitiu que os pesquisadores obtivessem informações sobre os mecanismos subjacentes que impulsionam a função dessa proteína tanto em seu estado normal quanto quando mutada no câncer. Ao observar como o oligômero SPOP se monta, os pesquisadores foram capazes de identificar as principais interações entre as regiões da proteína, que não haviam sido vistas antes. Essas foram exatamente as regiões que sofreram mutação no câncer de endométrio.
“Uma vez que tínhamos a estrutura 3D do SPOP, pudemos ver que as peças do quebra-cabeça que faltavam eram inerentemente importantes para entender como o SPOP funciona no câncer”, disse o co-primeiro autor Matthew Cuneo, Ph.D., St. Jude Departamento de Biologia Estrutural. “Agora pudemos ver que o que inicialmente pensávamos ser regiões de SPOP sem importância funcional são, na verdade, a chave para a montagem e biologia de SPOP”.
Uma mutação, efeitos dramáticos
Estudos anteriores demonstraram que a proteína SPOP se monta em longos filamentos. No entanto, os cientistas perceberam que o quadro completo ainda não foi descoberto, pois certas mutações afetaram inesperadamente esse filamento.
Por exemplo, mutações no domínio MATH [the part of SPOP that binds substrates] afetou a propensão da proteína para montar e ficar nas células. Os pesquisadores também observaram como uma única mutação poderia afetar drasticamente a forma como a proteína forma filamentos. A mutação da interface que bloqueia o domínio MATH no lugar mudou completamente a montagem das proteínas de um único para um filamento duplo com domínios MATH entrelaçados.
Descobrir essas interfaces de proteínas adicionais no filamento usando cryo-EM ajudou a explicar melhor como as mutações SPOP contribuem para o câncer.
“Ter uma visão mais ampla para observar a proteína completa nos deu uma compreensão mais profunda de como as mutações afetam o SPOP”, disse o co-autor Brian O’Flynn, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology. “A escala da mudança de apenas um ponto de mutação é enorme. Foi inesperado ver isso.”
Novas perguntas
Pesquisadores da área já experimentaram drogas que visam o domínio MATH do SPOP. Agora, as drogas podem ser desenvolvidas para atingir especificamente as formas mutantes de SPOP no câncer de endométrio. Uma das implicações deste trabalho é que um dia pode ser possível segmentar diferencialmente o SPOP com base em sua forma funcional dentro da célula.
“Além das perguntas que esta pesquisa responde, o que é empolgante é que, para os cientistas que perguntam sobre o SPOP, as possibilidades realmente se abriram”, acrescentou O’Flynn.
.
