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Na doença de Parkinson, evidências crescentes apontam a neuroinflamação como essencial para a patogênese cerebral. Mas qual grupo de células imunes que residem no cérebro dirigem essa resposta inflamatória?
Em um estudo publicado em Natureza Comunicações, Ashley Harms, Ph.D., e colegas da Universidade do Alabama em Birmingham, usaram um modelo de camundongo da doença de Parkinson para mostrar que os macrófagos associados à borda – não a micróglia – medeiam a resposta neuroinflamatória no cérebro. A neuroinflamação já demonstrou exacerbar a neurodegradação no modelo de Parkinson em camundongos.
Em humanos, o acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína resulta na perda de neurônios cerebrais que produzem o neurotransmissor dopamina. O modelo do camundongo – onde a alfa-sinucleína humana é superproduzida em neurônios dopaminérgicos – replica muitas das características inflamatórias observadas na doença humana.
Microglia e macrófagos associados à borda, ou BAMs, são dois subconjuntos específicos de células imunes de macrófagos que residem no cérebro. Eles também são conhecidos como macrófagos residentes no sistema nervoso central, ou CRMs. Os macrófagos são um tipo de glóbulo branco que engolem e digerem patógenos “estranhos”, como células cancerígenas e bactérias. Eles então desempenham um papel fundamental para estimular a resposta imune adaptativa para defesa em larga escala, apresentando pedaços de proteína do patógeno, conhecidos como antígenos, na superfície do macrófago. As células T que são essenciais para a escalada da resposta imune tornam-se ativadas quando interagem com os antígenos apresentados. Os antígenos são apresentados no macrófago por uma proteína transportadora chamada MHCII.
Estudos anteriores mostraram que o MHCII tem um papel fundamental na neuroinflamação e neurodegradação de Parkinson. No entanto, a identificação das células específicas que apresentam o antígeno permaneceu indefinida. Os pesquisadores da UAB mostraram que a exclusão do MHCII dos CRMs – que inclui micróglia e BAMs – foi neuroprotetor contra a perda de células dopaminérgicas no modelo de camundongo, o que significa que a apresentação do antígeno especificamente pelos CRMs é essencial para a inflamação e subsequente neurodegradação induzida pela alfa-sinucleína .
No entanto, Harms e colegas ficaram surpresos ao descobrir que a exclusão de MHCII especificamente na micróglia não causou redução na neuroinflamação. Assim, eles argumentaram que algum outro subconjunto não microglial de CRMs deve apresentar o antígeno alfa-sinucleína para CD4+ Células T, produzindo assim neuroinflamação e a infiltração de células imunes periféricas no cérebro de fora do sistema nervoso central.
Em contraste com o experimento da microglia, eles descobriram que a depleção específica de BAMs reduziu várias medidas de neuroinflamação. “Juntos, esses achados indicam que os BAMs, e não a microglia, são necessários para o recrutamento de células imunes periféricas no parênquima cerebral e a reestimulação de antígenos, um processo responsável pela neurodegeneração induzida por alfa-sinucleína”, disse Harms, professor associado da UAB. Departamento de Neurologia.
Os pesquisadores da UAB também mostraram que a superexpressão de alfa-sinucleína levou os CRMs a se transformarem em micróglia associada a doenças e BAMs ativados por doenças, conforme identificado por padrões específicos de ativação de genes para funções como sinalização de citocinas e fagocitose. Essa ativação é semelhante aos CRMs ativados que foram previamente identificados na doença de Alzheimer e na esclerose lateral amiotrófica.
Além de um estado de ativação associado ao dano único, a expressão da alfa-sinucleína criou uma expansão no número de BAMs.
Finalmente, os pesquisadores tentaram correlacionar suas descobertas em camundongos com a doença de Parkinson humana, comparando amostras post-mortem do mesencéfalo da doença de Parkinson com amostras de controle do mesencéfalo. Curiosamente, eles descobriram que os pacientes com doença de Parkinson tinham uma porcentagem significativamente maior da população de células T, tanto CD4+ e CD8+ Células T adjacentes aos BAMs em comparação com controles saudáveis. “Isso reflete o que vemos em nosso modelo de camundongo da doença de Parkinson, indicando uma interação associada à doença semelhante à observada em camundongos”, disse Harms.
“Essas descobertas mudam nossa compreensão clássica dos mecanismos neuroinflamatórios em doenças neurodegenerativas, pois implicam funções únicas e não redundantes para os BAMs em seu papel de recrutamento de células imunes, apresentação de antígenos de classe II e infiltração de células T”, disse Harms. “Os resultados apontam para um papel crítico dos BAMs nas respostas neuroinflamatórias e destacam a necessidade de direcionamento terapêutico modificador da doença dos BAMs em doenças neurodegenerativas”.
Os BAMs são chamados de “associados à borda” porque são encontrados próximos aos vasos sanguíneos das bordas do sistema nervoso central.
Co-autores com Harms no estudo, “Border-associated macrófagos medeiam a resposta neuroinflamatória em um modelo de alfa-sinucleína da doença de Parkinson”, são AM Schonhoff, GP Williams, A. Jurkuvenaite, JM Webster e DG Standaert, todos membros de ambos a Rede de Pesquisa Colaborativa Alinhando a Ciência em Parkinson (ASAP), Chevy Chase, Maryland, e o Centro de Neurodegeneração e Terapêutica Experimental, Departamento de Neurologia da UAB; DA Figge, Departamento de Patologia da UAB; NJ Gallups e GM Childers, Centro de Neurodegeneração e Terapêutica Experimental, Departamento de Neurologia da UAB; e JE Goldman, ASAP e Columbia University, Nova York, Nova York.
O apoio veio da bolsa 000375 da Aligning Science Across Parkinson, da Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, da Parkinson Association of Alabama, das bolsas NS106722-02 e NS107316 do National Institute of Neurological Disease and Stroke, da concessão do National Research Service Award GM109780-02, Alabama Udall Center concede P50108675, e os UAB Comprehensive Flow Cytometry Core National Institutes of Health concede AR048311 e AI27667.
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