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Na última década, os pesquisadores buscaram tratamentos de câncer mais eficazes e duradouros. Entre a ampla variedade de imunoterapias, a ativação do estimulador de genes Interfron (agonismo STING) surgiu como uma abordagem particularmente promissora que aproveita o sistema imunológico de um paciente para combater tumores em todo o corpo. Embora potencialmente revolucionário, ainda há obstáculos críticos a serem superados antes que o agonismo STING possa ser empregado como opção de tratamento para os pacientes. Por exemplo, a administração intravenosa de drogas agonistas de STING geralmente não é eficaz, devido à falta de estabilidade da droga e à baixa absorção pelas células imunes.
Enfrentando esses desafios de frente, os investigadores do Brigham and Women’s Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, agora projetaram estruturas de nanopartículas responsivas a estímulos, permitindo que drogas agonistas STING sejam liberadas ao atingir as células-alvo. Em artigo publicado hoje na Natureza Nanotecnologiaos pesquisadores relatam que as nanoformulações estabilizadas não apenas erradicaram tumores ativos em camundongos, mas também treinaram seus sistemas imunológicos para reconhecer e eliminar tumores futuros.
“Nosso objetivo é usar o agonismo do STING para instruir o sistema imunológico a tratar as células cancerígenas como invasoras, o que exige o design de nanoestruturas estáveis e potentes que permitam ao STING atingir os órgãos e as células certas”, disse a autora sênior Natalie Artzi, PhD, investigadora principal do Departamento de Medicina de Brigham.
O principal autor, Pere Dosta Pons, PhD, instrutor do Departamento de Medicina de Brigham, destacou a novidade de sua abordagem: “Não estamos apenas treinando o sistema imunológico para atingir e eliminar células cancerígenas, mas também para gerar memória imunológica para prevenir a recorrência do câncer”.
O agonismo de STING envolve a ativação de uma proteína chamada estimulador de genes de interferon (STING), que alerta o sistema imunológico para a presença de invasores. Quando o corpo é infectado por um vírus ou espécie bacteriana, pequenas moléculas mensageiras conhecidas como dinucleotídeos cíclicos citosólicos (CDN) se ligam ao STING. Essa ativação leva à produção de citocinas pró-inflamatórias, que por sua vez ativam as células imunes, como as células assassinas naturais, macrófagos e células T, recrutando-as para a área afetada para eliminar a infecção.
O câncer evita esse caminho do STING disfarçando-se de células do próprio corpo. Os pesquisadores têm tentado ensinar o sistema imunológico a identificar e atacar as células cancerígenas, entregando agonistas STING às células imunes nos microambientes do tumor e nos gânglios linfáticos de drenagem do tumor.
Em seu novo artigo, a equipe de Brigham descreve uma nova estrutura de nanopartículas que transporta com mais eficácia as moléculas de CDN para as células imunológicas. Essa estrutura conecta diretamente CDNs produzidos em laboratório a nanopartículas feitas de poli(beta amino ésteres), ou pBAEs, tornando o composto mais estável e potente quando injetado no corpo, aumentando assim sua janela terapêutica. A nanoestrutura taxia os mensageiros CDN diretamente para os tumores e separa a carga apenas ao atingir as células-alvo.
Para avaliar a eficácia de sua abordagem, a equipe administrou os compostos de nanopartículas CDN (CDN-NP) a camundongos com tumores de melanoma, câncer de cólon e câncer de mama. Eles confirmaram que suas nanoestruturas de CDN foram absorvidas por células imunes-alvo no microambiente do tumor e em órgãos linfóides secundários, proporcionando aos camundongos imunidade de longo prazo contra futuros tumores. Quando os camundongos sobreviventes foram reintroduzidos com tumores 60 dias após o tratamento inicial, eles foram capazes de rejeitar os tumores por conta própria.
A equipe desenvolveu um conjunto de regras de design que devem ser consideradas ao administrar a terapia imunológica, incluindo qual é o papel dos órgãos linfóides secundários na determinação dos resultados terapêuticos. Eles mostraram que o baço desempenha um papel crítico no treinamento do sistema imunológico para gerar memória imunológica.
Além de abordar questões fundamentais sobre câncer e imunologia, estudos como este mostram o potencial de melhorar os sistemas de entrega de terapia genética para o tratamento de doenças como o câncer. O Mass General Brigham lançou recentemente seu Gene and Cell Therapy Institute para ajudar a traduzir as descobertas científicas feitas por pesquisadores em testes clínicos inéditos em humanos e, em última análise, em tratamentos que mudam a vida dos pacientes. A abordagem multidisciplinar do Instituto o diferencia de outros na área, ajudando os pesquisadores a avançar rapidamente em novas terapias e ampliando os limites tecnológicos e clínicos dessa nova fronteira.
Ao explicar a importância do trabalho, Artzi disse: “Nossa pesquisa aborda a interação fundamental entre o sistema imunológico e o câncer por meio do uso de uma nova estrutura que foi projetada para ser estável e potente. Além disso, demonstramos que o direcionamento de órgãos linfóides secundários, como o baço, é crucial na geração de uma resposta antitumoral duradoura, que tem implicações importantes em como pensamos sobre a administração de imunoterapia”.
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