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Uma investigação liderada por Weill Cornell Medicine fornece novas evidências de que a maioria dos cancros colorretais começa com a perda de células estaminais intestinais, mesmo antes do aparecimento de alterações genéticas causadoras de cancro. Os resultados, publicados em 29 de maio em Célula de Desenvolvimento, derrubar a teoria predominante para o início do tumor colorretal e sugerir novas maneiras de diagnosticar a doença antes que ela tenha a chance de se estabelecer.
“O câncer colorretal é muito, muito heterogêneo, o que tornou difícil por muitos anos classificar esses tumores para informar a terapia”, disse o autor sênior Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hirst III Professor de Oncologia em Patologia e Vice-Presidente para Patobiologia Celular e do Câncer no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine. Esta heterogeneidade, as diversas características das células tumorais colorretais em diferentes pacientes e também dentro do mesmo tumor, tornam o tratamento particularmente desafiador.
Os tumores colorretais podem surgir de dois tipos de pólipos pré-cancerígenos: adenomas convencionais e adenomas serrilhados. Acreditava-se que os adenomas convencionais se desenvolvessem a partir de mutações nas células-tronco normais que ficam no fundo das criptas intestinais, estruturas semelhantes a fossas no revestimento do intestino. Os adenomas serrilhados, por outro lado, estão associados a um tipo diferente de célula-tronco com características fetais que aparece misteriosamente no topo das criptas. Cientistas da área descreveram esses processos aparentemente distintos de formação de tumores como “de baixo para cima” e “de cima para baixo”.
“Queríamos determinar como essas duas rotas realmente começam e como progridem, para que possamos entender melhor sua heterogeneidade à medida que o câncer progride”, disse a co-autora Dra. Maria Diaz-Meco, Professora Homer T. Hirst de Oncologia em Patologia. no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine e membro do Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine. Isso é particularmente importante para tumores serrilhados, que os médicos às vezes não percebem devido ao seu formato inicial achatado e que podem se tornar cânceres agressivos mais tarde.
Os co-primeiros autores são o Dr. Hiroto Kinoshita e o Dr. Anxo Martinez-Ordoñez, associados de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine.
Chegando ao fundo do câncer colorretal
Os pesquisadores descobriram anteriormente que muitos tumores colorretais humanos de ambas as origens apresentam níveis anormalmente baixos de proteínas chamadas proteína quinase C atípica (aPKC). O novo estudo investigou o que acontece quando os genes aPKC são inativados em modelos animais e em cultura de organoides intestinais.
“Abordamos este projeto com teorias de baixo para cima e de cima para baixo, mas ficamos surpresos ao descobrir que ambos os tipos de tumor mostraram perda de células-tronco intestinais após a inativação dos genes aPKC”, disse o Dr. o Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine.
As células-tronco características da parte superior dos adenomas serrilhados só surgem depois que as células-tronco normais na parte inferior da cripta morrem, desorganizando a estrutura de toda a cripta. “Portanto, o câncer convencional é de baixo para cima, e o câncer serrilhado também é de baixo para cima”, disse o Dr. Moscat.
As descobertas sugerem um novo modelo unificado para o início do câncer colorretal, onde danos às criptas intestinais causam uma diminuição na expressão da proteína aPKC, seguida pela perda das células-tronco normais na parte inferior da cripta. Sem essas células-tronco, as células da cripta não podem se regenerar. Para sobreviver, a estrutura pode gerar uma população substituta de células-tronco regenerativas na parte inferior ou mais células-tronco fetais na parte superior. Essas células de substituição podem então levar ao câncer.
“Se pudermos compreender melhor como a expressão da proteína aPKC é regulada, poderemos controlar e prevenir o desenvolvimento de tumores, e também compreender melhor a progressão dos tumores”, disse o Dr. Diaz-Meco. A equipe está agora analisando padrões de expressão de aPKC em tumores humanos em diferentes estágios, com a esperança de desenvolver testes moleculares que possam ser usados para detectar tumores mais precocemente, classificar tumores em pacientes e desenvolver melhores tratamentos.
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