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O câncer de cólon é o terceiro câncer mais comum no mundo, com cerca de 2 milhões de novos casos a cada ano. A maioria dos pacientes é diagnosticada quando o tumor ainda está localizado no cólon ou no reto. Esses tumores são removidos por cirurgia e, em muitos casos, são tratados com quimioterapia na tentativa de prevenir a recidiva. No entanto, entre 20% e 35% dos pacientes, o câncer reaparece na forma de metástases em outros órgãos vitais. Estes são causados por células tumorais residuais que permanecem escondidas no momento da cirurgia. As metástases são a principal causa de morte de quase todos os tipos de câncer, incluindo câncer de cólon.
A maioria das pesquisas sobre câncer colorretal se concentrou na doença primária. Nos últimos anos, também houve avanços importantes na caracterização da doença metastática, uma vez que ela se manifesta. No entanto, até agora não havia sido possível estudar essa pequena população de células tumorais disseminadas, invisível às técnicas diagnósticas utilizadas na clínica. Essa falta de conhecimento resultou em uma escassez de terapias eficazes para eliminar a doença residual e prevenir a recorrência metastática, que tem um prognóstico ruim. Cientistas do IRB Barcelona, liderados pelo Dr. Eduard Batlle, pesquisador do ICREA e líder do grupo dentro da rede de câncer CIBER (CIBERONC), identificaram pela primeira vez células tumorais residuais escondidas no fígado e no pulmão e descreveram como elas evoluem para dar origem ao aparecimento de metástases nestes órgãos.
“Compreender e evitar o fenômeno da recaída após a cirurgia é uma necessidade médica não resolvida. Depois de muitos anos investigando o câncer de cólon, demos o primeiro passo para prevenir metástases em pacientes que apresentam doença localizada”, explica o Dr. Eduard Batlle, chefe do Laboratório de Câncer Colorretal do IRB Barcelona.
Como ocorre a recorrência do câncer de cólon?
Os cientistas desenvolveram um novo modelo experimental de camundongo que recria o processo sofrido por pacientes que recaem. Isso normalmente passa pelos estágios de diagnóstico, cirurgia curativa e recaída subsequente. Paralelamente, eles desenvolveram uma técnica que permite o isolamento da pequena fração de células tumorais disseminadas que estão escondidas no fígado.
“O modelo, que é muito semelhante à progressão do câncer de cólon metastático em pacientes, nos permitiu descrever detalhadamente a dinâmica da doença residual. Estudamos metástases que vão desde a microescala de 3 ou 4 células até o tamanho médio ou até maiores e detalharam como cada um deles evolui durante a progressão da doença”, comenta o Dr. Adrià Cañellas-Socias, pesquisador do laboratório chefiado pelo Dr. Batlle e primeiro autor do estudo.
Definindo as células de alta recaída
Os cientistas sabem há anos que o câncer de cólon é composto por diferentes tipos de células tumorais, que desempenham funções distintas durante a progressão da doença. Dentro da mistura de tipos de células que conduzem ao câncer de cólon, pesquisadores liderados pelo Dr. Batlle identificaram uma população que eles chamaram de HRCs (High Relapse Cells). Essas células têm pouca atividade proliferativa e não contribuem para o crescimento do tumor primário. No entanto, aglomerados de HRCs são capazes de se desprender do tumor principal, migrar para a corrente sanguínea, atingir o fígado e permanecer ocultos por algum tempo após a cirurgia. Em amostras de pacientes com câncer de cólon, os pesquisadores conseguiram verificar a presença dessas mesmas células naqueles indivíduos com maior risco de recaída após o tratamento.
Os pesquisadores também confirmaram que eliminar essas células por meio de técnicas genéticas é suficiente para evitar a formação de metástases; isto é, camundongos com câncer de cólon permanecem livres da doença após a remoção do tumor primário e não apresentam recaídas subsequentes. A equipe do Dr. Batlle também desenvolveu uma estratégia terapêutica para erradicar especificamente a doença residual e prevenir a recorrência. Eles demonstraram que metástases incipientes que ainda não são visíveis podem ser eliminadas por tratamento com imunoterapia antes da cirurgia.
“Nossa descoberta revela como se comporta o grupo de células tumorais responsáveis pela recaída e também os genes que as definem. Além disso, representa uma prova de conceito que abre caminho para o desenvolvimento de novas terapias, especificamente voltadas para a eliminação da doença residual, bem como novas ferramentas diagnósticas para identificar os pacientes com maior risco de recidiva. Por fim, nosso estudo aponta para a necessidade de uma revisão das diretrizes clínicas no tratamento desse tipo de câncer, pois, em muitos casos, seria aconselhável prescrever imunoterapia antes da cirurgia”, conclui o Dr. Batlle.
Essas descobertas abrem a possibilidade de desenvolver novas linhas de pesquisa. O laboratório do Dr. Batlle agora está focado em estudar quando HRCs que chegaram ao fígado são “ativados” para regenerar um tumor, com o objetivo de interferir nesse processo e prevenir a formação de metástases. Eles também procuram identificar os fatores que influenciam o aparecimento dessas células e por que o número dessas células varia de um paciente para outro.
Este trabalho envolveu cientistas da Unidade de Bioestatística e Bioinformática do IRB Barcelona, chefiada pelo Dr. Camile Stephan-Otto, e da Advanced Digital Microscopy Core Facility, chefiada por Julien Colombelli. Também colaboraram no estudo pesquisadores dos laboratórios chefiados pelos seguintes PIs: Dr. Simon Leedham, da Universidade de Oxford (Reino Unido), Dr. Sabine Tejpar, da Katholieke Universiteit de Leuven (Bélgica), Dr. Holger Heyn, do Centro Nacional de Análise Genética (CNAG-CRG), e Dr. Xavier Trepat, do Instituto de Bioengenharia da Catalunha.
O projeto recebeu financiamento da Fundação “la Caixa”, do Marató de TV3, da Asociación Española Contra el Cáncer, Cancer Research UK, do Ministerio de Ciencia e Innovación espanhol e do Conselho Europeu de Pesquisa.
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