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Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram uma via molecular crítica para o início de tumores pancreáticos. O mecanismo também pode contribuir para a alta resistência da doença à quimioterapia e sua propensão à metástase.
O estudo, publicado em 16 de janeiro de 2022 na Natureza Biologia Celular, descobriram que as células iniciadoras de tumores pancreáticos devem primeiro superar o “estresse de isolamento” local, criando seu próprio microambiente promotor de tumor e, em seguida, recrutar células vizinhas para essa rede. Ao direcionar esta via de iniciação do tumor, novas terapêuticas podem limitar a progressão, recaída e disseminação do câncer pancreático.
O câncer de pâncreas é um dos cânceres mais letais, notoriamente resistente ao tratamento. Quase todos os pacientes apresentam recorrência do câncer ou metástase.
Nos estágios iniciais da formação do tumor, as células cancerígenas (aquelas com mutações cancerígenas, chamadas oncogenes) sofrem uma perda de adesão a outras células e à matriz extracelular – a teia de macromoléculas que envolvem e sustentam todas as células. Esse isolamento leva a uma falta local de oxigênio e nutrientes. A maioria das células não sobrevive a esse estresse de isolamento, mas um certo grupo de células pode.
As células iniciadoras de tumor (TIC) desempenham um papel importante na formação, recorrência e disseminação metastática de tumores. O que as diferencia de outras células cancerígenas é sua resiliência a essas condições iniciais abaixo do padrão. Como os cactos no deserto, eles podem se adaptar ao ambiente hostil e preparar o cenário para a progressão do tumor.
“Nosso objetivo era entender quais propriedades especiais essas células iniciadoras de tumor têm e se podemos controlar o crescimento e a disseminação do câncer interrompendo-as”, disse o autor sênior do estudo David Cheresh, PhD, professor ilustre e vice-presidente do Departamento de Patologia. na UC San Diego School of Medicine e membro do UC San Diego Moores Cancer Center.
Para responder a essas perguntas, o primeiro autor Chengsheng Wu, PhD, pós-doutorando no laboratório de Cheresh, submeteu linhagens de células pancreáticas a várias formas de estresse, incluindo baixos níveis de oxigênio e açúcar. Ele então identificou quais células poderiam se adaptar às duras condições e observou quais genes e moléculas foram modificados nessas células.
As células iniciadoras de tumor tolerantes ao estresse mostraram níveis reduzidos de um microRNA supressor de tumor, miR-139-5p. Isso, por sua vez, levou à regulação positiva do receptor 4 do ácido lisofosfatídico (LPAR4), um receptor acoplado à proteína G na superfície celular.
“O LPAR4 normalmente não é encontrado em células felizes, mas é ativado em ambientes estressantes para ajudar as células a sobreviver, o que é particularmente vantajoso para células iniciadoras de tumores”, disse Cheresh.
Os pesquisadores descobriram que a expressão de LPAR4 promoveu a produção de novas proteínas da matriz extracelular, permitindo que as células cancerígenas solitárias começassem a construir seu próprio microambiente de suporte ao tumor.
A nova matriz extracelular era particularmente rica em fibronectina, uma proteína que se liga a receptores transmembrana chamados integrinas nas células circundantes. Uma vez que as integrinas nessas células detectaram a fibronectina, elas começaram a sinalizar as células para expressar seus próprios genes iniciadores de tumor. Eventualmente, essas outras células foram recrutadas para a matriz de fibronectina colocada pelas células iniciadoras do tumor e um tumor começou a se formar.
“Nossas descobertas estabelecem um papel crítico para o LPAR4 na iniciação do tumor pancreático e um papel provável em outros cânceres epiteliais, como o câncer de pulmão”, disse Cheresh. “É fundamental para a capacidade das células iniciadoras de tumor de superar o estresse de isolamento e construir seu próprio nicho no qual os tumores podem se formar”.
Mas o estresse de isolamento não é a única maneira pela qual essa via de sinalização pode ser acionada, disseram os pesquisadores. Os medicamentos quimioterápicos também são projetados para colocar as células cancerígenas sob estresse. De fato, a equipe de Cheresh descobriu que o tratamento de células tumorais cultivadas e tumores pancreáticos em camundongos com quimioterápicos padrão também levou à regulação positiva de LPAR4. Os pesquisadores disseram que isso pode explicar como essas células tumorais podem desenvolver tolerância ao estresse e resistência às drogas.
Outros experimentos também mostraram que o uso de antagonistas de integrina para bloquear a capacidade das células de utilizar a matriz de fibronectina reverteu o benefício de tolerância ao estresse da expressão de LPAR4. Assim, os autores sugerem que direcionar a via LPAR4 ou interromper a interação fibronectina/integrina pode ser eficaz na prevenção do crescimento, disseminação e resistência a medicamentos de tumores pancreáticos.
“Podemos pensar nas células iniciadoras de tumores como estando em um estado transitório que pode ser induzido por diferentes estressores, então nosso objetivo clínico seria impedir que as células oncogênicas entrem nesse estado”, disse Cheresh. “Agora que identificamos o caminho, podemos avaliar todas as diferentes maneiras pelas quais podemos intervir.”
Os pesquisadores sugeriram que um novo medicamento direcionado a essa via poderia ser usado como profilático em pacientes com alto risco de desenvolver a doença ou para prevenir a formação de novos tumores em casos de câncer com alta probabilidade de metástase.
Combinar o novo medicamento com quimioterápicos existentes que colocam estresse nas células tumorais maduras também pode mitigar os efeitos da resistência aos medicamentos e tornar os tratamentos contra o câncer mais eficazes, disseram os autores.
“Tratar o câncer pode parecer um pouco como bater em uma toupeira”, disse Cheresh, “mas se tivermos dois ou três martelos e soubermos onde as toupeiras vão aparecer em seguida, podemos vencer o jogo.”
Os co-autores incluem: Taha Rakhshandehroo, Hiromi I. Wettersten, Alejandro Campos, Tami Von Schalscha, Shashi Jain, Ziqi Yu, Jiali Tan, Evangeline Mose, Betzaira G. Childers, Andrew M. Lowy e Sara M. Weis, todos na UC São Diego.
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