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A combinação de um mapa de locais reguladores de genes com loci associados a doenças descobriu um novo fator de risco genético de degeneração macular de início adulto (DMRI), de acordo com um novo estudo publicado em 17 de janeiro no periódico de acesso aberto PLOS Biologia por Ran Elkon e Ruth Ashery-Padan da Universidade de Tel Aviv, Israel, e colegas. A descoberta avança na compreensão da principal causa de deficiência visual em adultos.
A DMRI é causada por disfunção no epitélio pigmentado da retina (EPR), uma camada de tecido entre os fotorreceptores que recebem a luz e os coriocapilares, que nutrem a retina. Devido à importância central do RPE na AMD, os autores começaram explorando um fator de transcrição (uma proteína que regula genes específicos) chamado LHX2 que, com base na análise da equipe de ratos mutantes, é fundamental para o desenvolvimento do RPE. Derrubando a atividade do LHX2 no RPE derivado de células-tronco humanas, eles descobriram que os genes mais afetados foram regulados negativamente, indicando que o papel do LHX2 era provavelmente o de um ativador transcricional, ligando-se a locais reguladores no genoma para aumentar a atividade de outros genes.
Os autores descobriram que um gene afetado, chamado OTX2, colaborou com LHX2 para regular muitos genes no RPE. Ao mapear os sítios genômicos aos quais o OTX2 e o LHX2 poderiam se ligar, eles mostraram que 68% daqueles que se ligavam ao LHX2 também estavam ligados ao OTX2 (864 sítios no total), sugerindo que eles provavelmente trabalham juntos para promover a atividade de um grande conjunto de genes envolvidos no desenvolvimento e funcionamento do EPR.
Um método comum para encontrar genes que podem contribuir para uma doença é realizar um estudo de associação do genoma (GWAS), que identifica diferenças na sequência do genoma entre indivíduos (denominados polimorfismos de nucleotídeo único ou SNPs) que ocorrem simultaneamente com a doença. Numerosos desses estudos foram feitos anteriormente em AMD. No entanto, um GWAS por si só não pode descobrir um mecanismo causal. Aqui, os autores compararam seus dados de ligação de LHX2/OTX2 com os dados de GWAS para identificar as variações que afetaram a ligação dos fatores de transcrição e, portanto, podem contribuir para a doença.
Um desses locais de ligação estava localizado na região promotora de um gene chamado TRPM1, que havia sido previamente ligado à AMD, e descobriu que a variante de sequência naquele local alterava a força de ligação de LHX2; a chamada versão C ligou-o mais fortemente do que a versão T, e a atividade do gene TRPM1 foi maior quando o alelo C estava presente em vez do alelo T.
Os resultados do estudo indicam que o aumento do risco previamente conhecido de DMRI da variante identificada no GWAS se devia à redução da ligação do fator de transcrição LHX2 ao promotor do gene TRPM1, com consequente redução da atividade desse gene. O gene codifica um canal iônico de membrana, e estudos anteriores mostraram que mutações no gene também causam deficiência visual.
“Nosso estudo exemplifica como o delineamento de reguladores transcricionais específicos do tecido, seus locais de ligação em todo o genoma e suas redes reguladoras de genes a jusante podem fornecer informações sobre a patologia de uma doença complexa”, disseram os autores.
Ashery-Padan acrescenta: “As descobertas revelam um módulo regulador que consiste em LHX2 e OTX2 que controla o desenvolvimento e a manutenção do epitélio pigmentado da retina, um importante tecido da função visual. As análises genômicas vinculam ainda mais as regiões genômicas ligadas pelos dois fatores de desenvolvimento à genética da degeneração macular relacionada à idade (DMRI) comum e multifatorial.
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