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Embora o fígado seja um dos órgãos mais resistentes do corpo, ainda é vulnerável aos estragos do estresse e do envelhecimento, levando a doenças, cicatrizes graves e falência. Uma equipe de pesquisa da Duke Health pode agora ter encontrado uma maneira de voltar no tempo e restaurar o fígado.
Em experimentos usando camundongos e tecido hepático de humanos, os pesquisadores identificaram como o processo de envelhecimento leva à morte de certas células do fígado. Eles foram então capazes de reverter o processo nos animais com um medicamento experimental.
A descoberta, que aparece na revista Envelhecimento da Naturezaé muito promissor para milhões de pessoas que têm algum grau de dano hepático — fígados que estão essencialmente velhos devido ao estresse metabólico do colesterol alto, obesidade, diabetes ou outros fatores.
“Nosso estudo demonstra que o envelhecimento é pelo menos parcialmente reversível”, disse a autora sênior Anna Mae Diehl, MD, Florence McAlister Distinguished Professor of Medicine na Duke University School of Medicine. “Você nunca está velho demais para melhorar.”
Diehl e colegas se propuseram a entender como a doença hepática não alcoólica se desenvolve em uma condição grave chamada cirrose, na qual a cicatrização pode levar à falência de órgãos. O envelhecimento é um fator de risco essencial para cirrose entre aqueles que foram diagnosticados com doença hepática não alcoólica, conhecida como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, ou MASLD. Um em cada três adultos no mundo tem a doença.
Estudando os fígados de camundongos, os pesquisadores identificaram uma assinatura genética distinta de fígados velhos. Comparados aos fígados jovens, os órgãos velhos tinham uma abundância de genes que foram ativados para causar degeneração de hepatócitos, as principais células funcionais do fígado.
“Descobrimos que o envelhecimento promove um tipo de morte celular programada em hepatócitos chamada ferroptose, que é dependente de ferro”, disse Diehl. “Estressores metabólicos amplificam esse programa de morte, aumentando os danos ao fígado.”
Armados com a assinatura genética de fígados velhos, os investigadores analisaram o tecido hepático humano e descobriram que os fígados de pessoas diagnosticadas com obesidade e MASLD carregavam a assinatura e, quanto pior a doença, mais forte era o sinal.
É importante ressaltar que genes-chave no fígado de pessoas com MASLD foram altamente ativados para promover a morte celular por meio de ferroptose. Isso deu aos pesquisadores um alvo definitivo.
“Há coisas que podemos usar para bloquear isso”, disse Diehl.
Voltando-se novamente para os ratos, os pesquisadores alimentaram ratos jovens e velhos com dietas que os levaram a desenvolver MASLD. Eles então administraram a metade dos animais um medicamento placebo e à outra metade um medicamento chamado Ferrostatina-1, que inibe a via de morte celular.
Após a análise após o tratamento, os fígados dos animais que receberam Ferrostatina-1 pareciam biologicamente fígados jovens e saudáveis — mesmo nos animais velhos que foram mantidos na dieta indutora de doenças.
“Isso é uma esperança para todos nós”, disse Diehl. “É como se tivéssemos ratos velhos comendo hambúrgueres e batatas fritas e fizéssemos seus fígados como os de adolescentes comendo hambúrgueres e batatas fritas.”
Diehl disse que a equipe também analisou como o processo de ferroptose no fígado afeta a função de outros órgãos, que muitas vezes são danificados à medida que o MASLD progride. A assinatura genética foi capaz de diferenciar entre corações, rins e pâncreas doentes e saudáveis, indicando que fígados danificados amplificam o estresse ferroptótico em outros tecidos.
“Juntos, mostramos que o envelhecimento agrava a doença hepática não alcoólica ao criar estresse ferroptico e, ao reduzir esse impacto, podemos reverter os danos”, disse Diehl.
Além de Diehl, os autores do estudo incluem Kuo Du, Liuyang Wang, Ji Hye Jun, Rajesh K. Dutta, Raquel Maeso-Díaz, Seh Hoon Oh e Dennis C. Ko.
O estudo recebeu apoio financeiro do Prêmio AASLD Pinnacle de 2021, dos Institutos Nacionais de Saúde (R01 AA010154, R01 DK077794, R56 DK134334); e da Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
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