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As palavras que os pesquisadores usam para descrever seus resultados podem ser aproveitadas para descobrir novos tratamentos potenciais para a doença de Parkinson, de acordo com um novo estudo publicado em 2 de março na revista de acesso aberto. PLOS Biologia por Angus McQuibban da Universidade de Toronto, Canadá, e colegas. O estudo empregou um sistema de inteligência artificial (IA) para identificar um medicamento anticolesterol existente que tem a capacidade de promover a eliminação de mitocôndrias, componentes de produção de energia da célula que são danificados na doença.
A via patogênica completa que leva à doença de Parkinson (DP) é desconhecida, mas um contribuinte claro é a disfunção mitocondrial e a incapacidade de descartar mitocôndrias defeituosas, um processo chamado mitofagia. Pelo menos cinco genes implicados na DP estão ligados à mitofagia prejudicada, direta ou indiretamente, e assim os autores buscaram compostos que pudessem melhorar o processo de mitofagia.
Vários desses compostos foram identificados, mas a maioria deles também causa danos às células, descartando-os como candidatos a medicamentos. Isso levou os autores a questionar se a literatura que descreve esses compostos pode levá-los a outros compostos, não previamente ligados ao aprimoramento da mitofagia, mas que são descritos com termos que também aparecem em artigos que discutem os intensificadores conhecidos.
Identificar padrões de tal “semelhança semântica” é uma das principais habilidades do IBM Watson for Drug Discovery, um programa de IA executado em um supercomputador que analisa a literatura publicada em busca de padrões de palavras-chave, frases e justaposições. A equipe usou o programa para desenvolver uma “impressão digital” semântica de intensificadores de mitofagia de boa-fé e, em seguida, procurou impressões digitais semelhantes na literatura em um conjunto de mais de três mil candidatos de um banco de dados de medicamentos.
Os 79 principais candidatos foram testados em cultura de células contra um veneno mitocondrial. Os três principais candidatos desse ensaio foram então testados em vários outros ensaios de mitofagia, que identificaram o probucol, um medicamento para baixar o colesterol, como o composto com a melhor combinação de eficácia e provável segurança. Verificou-se também que o probucol melhora a função motora, a sobrevivência e a perda de neurônios em dois modelos animais diferentes da doença de Parkinson (a DP é principalmente um distúrbio do movimento).
O efeito do probucol na mitofagia exigiu a formação e ação de gotículas lipídicas, estruturas celulares transitórias que ajudam a manter a integridade mitocondrial durante o estresse e que se acumulam anormalmente na doença de Parkinson. Sabe-se que o probucol tem como alvo o ABCA1, uma proteína envolvida no transporte lipídico, e a redução nos níveis de ABCA1 reduziu a capacidade do probucol de promover a mitofagia, sugerindo que o ABCA1 é um provável mediador do papel das gotículas lipídicas na mitofagia.
“Nosso estudo apresentou uma metodologia de triagem dupla in silico/baseada em células que identificou mecanismos conhecidos e novos que levam ao aprimoramento da mitofagia”, disse McQuibban. “Dada a ligação entre o acúmulo de gotículas lipídicas e o ABCA1, parece provável que o probucol aumente a mitofagia por meio da mobilização de gotículas lipídicas. Atingir esse mecanismo pode ser vantajoso.”
McQuibban acrescenta: “Em nosso estudo, usamos a plataforma de IA IBM Watson para identificar com eficiência os medicamentos atualmente aprovados que poderiam ser reaproveitados como terapias para a doença de Parkinson”.
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