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Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e outros identificaram um distúrbio do desenvolvimento neurológico, causado por mutações em um único gene, que afeta dezenas de milhares de pessoas em todo o mundo. O trabalho, publicado na edição online de 31 de maio da Natureza Medicamento, foi feito em colaboração com colegas da Universidade de Bristol, Reino Unido; KU Leuven, Bélgica; e o NIHR BioResource, atualmente sediado na Universidade de Cambridge, no Reino Unido.
As descobertas irão melhorar os serviços de diagnóstico clínico para pacientes com distúrbios do neurodesenvolvimento.
Através de análises genéticas rigorosas, os pesquisadores descobriram que mutações em um pequeno gene não codificante chamado RNU4-2 causar uma coleção de sintomas de desenvolvimento que não haviam sido previamente vinculados a um distúrbio genético distinto. Genes não codificantes são partes do DNA que não produzem proteínas. Os investigadores usaram dados de sequenciação do genoma completo da Biblioteca Nacional de Investigação Genómica do Reino Unido para comparar a carga de variantes genéticas raras em 41.132 genes não codificantes entre 5.529 casos não relacionados com deficiência intelectual e 46.401 controlos não relacionados.
A descoberta é significativa, pois representa uma das causas genéticas monogênicas mais comuns de tais distúrbios, ficando atrás apenas da síndrome de Rett entre os pacientes sequenciados pelo Serviço de Medicina Genômica do Reino Unido. Notavelmente, estas mutações são tipicamente espontâneas e não herdadas, fornecendo informações importantes sobre a natureza da doença.
“Realizamos uma grande análise de associação genética para identificar variantes raras em genes não codificantes que podem ser responsáveis por distúrbios do neurodesenvolvimento”, diz o primeiro autor do estudo, Daniel Greene, PhD, professor assistente de genética e ciências genômicas em Icahn Mount Sinai e visitante. na Universidade de Cambridge. “Hoje em dia, encontrar um único gene que abrigue variantes genéticas responsáveis por dezenas de milhares de pacientes com uma doença rara é excepcionalmente incomum. Nossa descoberta escapou aos pesquisadores durante anos devido a vários desafios analíticos e de sequenciamento.”
Mais de 99 por cento dos genes conhecidos por abrigar mutações que causam distúrbios do neurodesenvolvimento codificam proteínas. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que genes não codificadores, que não produzem proteínas, também poderiam hospedar mutações que levassem à deficiência intelectual. Os distúrbios do neurodesenvolvimento, que muitas vezes aparecem antes do ensino fundamental, envolvem déficits de desenvolvimento que afetam o funcionamento pessoal, social, acadêmico ou ocupacional. A deficiência intelectual inclui especificamente limitações significativas no funcionamento intelectual (por exemplo, aprendizagem, raciocínio, resolução de problemas) e comportamento adaptativo (por exemplo, competências sociais e práticas).
“As alterações genéticas que encontrámos afetam um gene muito curto, com apenas 141 unidades de comprimento, mas este gene desempenha um papel crucial numa função biológica básica das células, chamada splicing genético, que está presente em todos os animais, plantas e fungos”, afirma o sénior. autor do estudo, Ernest Turro, PhD, professor associado de genética e ciências genômicas em Icahn Mount Sinai e visitante na Universidade de Cambridge. “A maioria das pessoas com um distúrbio do neurodesenvolvimento não recebe um diagnóstico molecular após testes genéticos. Graças a este estudo, dezenas de milhares de famílias poderão agora obter um diagnóstico molecular para os seus familiares afetados, encerrando muitas odisseias diagnósticas. “
Em seguida, os pesquisadores planejam explorar experimentalmente os mecanismos moleculares subjacentes a esta síndrome. Esta compreensão mais profunda visa fornecer conhecimentos biológicos que poderão um dia levar a intervenções direcionadas.
“O que achei notável é como uma causa tão comum de um distúrbio do neurodesenvolvimento foi ignorada no campo porque nos concentramos na codificação de genes”, diz Heather Mefford, MD, PhD, do Centro de Pesquisa de Doenças Neurológicas Pediátricas em St. .Jude Children’s Research Hospital, que não esteve envolvido na pesquisa. “A descoberta deste estudo de mutações em genes não codificantes, especialmente RNU4-2, destaca uma causa significativa e anteriormente negligenciada. Ele ressalta a necessidade de olhar além das regiões codificantes, o que poderia revelar muitas outras causas genéticas, abrindo novas possibilidades de diagnóstico e oportunidades de pesquisa .”
O artigo é intitulado “Mutações no gene U4 snRNA RNU4-2 causar um dos distúrbios monogênicos do desenvolvimento neurológico mais prevalentes.”
Os restantes autores do artigo são Chantal Thys (KU Leuven, Bélgica); Ian R. Berry, MD (Universidade de Bristol, Reino Unido); Joanna Jarvis, MD (Hospital Feminino de Birmingham, Reino Unido); Els Ortibus, MD, PhD (KU Leuven, Bélgica); Andrew D. Mumford, MD (Universidade de Bristol, Reino Unido); e Kathleen Freson, PhD (KU Leuven, Bélgica).
O trabalho foi apoiado, em parte, pelos prêmios NIH R01HL161365 e R03HD111492.
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