.
Em muitas doenças neurodegenerativas, proteínas anormais agregam-se e propagam-se progressivamente no cérebro. Mas o que vem primeiro, agregação ou propagação? Pesquisadores do Japão compartilham alguns novos insights sobre o mecanismo envolvido na doença de Parkinson.
Num estudo publicado recentemente em Relatórios de célulaspesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU) mostraram que uma versão mutada de uma proteína chamada α-sinucleína se propaga para várias regiões cerebrais através do sistema linfático e depois se agrega.
Embora a função da α-sinucleína não seja totalmente compreendida, ela participa da neurotransmissão. No entanto, em algumas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson, a α-sinucleína muda de forma e forma aglomerados patológicos.
“A maioria dos experimentos conduzidos até agora usaram apenas fibrilas, que são os aglomerados formados quando a α-sinucleína monomérica se agrega. As fibrilas são transmitidas de neurônios para neurônios, mas ainda não está claro se os monômeros agem da mesma maneira”, explica Kyota Fujita, autor. do estudo.
Para investigar melhor como os monômeros e fibrilas de α-sinucleína se movem no cérebro, os pesquisadores injetaram pequenas quantidades de partículas virais no córtex orbital de camundongos para produzir α-sinucleína mutante monomérica fluorescente. Como qualquer tipo de célula pode contribuir para a propagação da α-sinucleína, eles usaram partículas virais para permitir a síntese de monômeros de α-sinucleína em todos os tipos de células presentes na área de injeção. Este método garantiu que todos os modos de propagação fossem considerados.
Doze meses após a injeção, embora o sinal fluorescente fosse menor na região injetada, foram detectados sinais em outras áreas do cérebro. Curiosamente, a α-sinucleína fluorescente foi detectada em regiões remotas duas semanas após a injeção, indicando uma disseminação precoce da α-sinucleína mutante no cérebro.
Mas como a α-sinucleína se propagou? A equipe acompanhou a distribuição tridimensional da α-sinucleína no cérebro e encontrou α-sinucleína fluorescente no sistema glinfático, que é o sistema linfático do cérebro. O sistema glinfático está envolvido na drenagem e renovação de fluidos do cérebro e na eliminação de toxinas, mas também pode distribuir substâncias tóxicas por todo o cérebro. A equipe também observou a presença de α-sinucleína fluorescente na matriz circundante dos neurônios e no citosol dos neurônios. Esta descoberta sugeriu que a α-sinucleína fluorescente foi absorvida pela matriz extracelular e, subsequentemente, pelos neurônios.
Os pesquisadores também investigaram o estado de agregação da α-sinucleína nas regiões remotas do cérebro. “As fibrilas de α-sinucleína se formaram após a propagação dos monômeros”, diz o professor Hitoshi Okazawa, líder do grupo de pesquisa. “Especificamente, observamos o monômero de α-sinucleína no sistema glinfático e em regiões remotas duas semanas após a injeção, enquanto encontramos fibrilas de α-sinucleína 12 meses após a injeção!”
A quantidade de α-sinucleína agregada e o tempo em que se formaram após a injeção variaram entre as regiões e não foram proporcionais à distância do local da injeção. Esta observação é consistente com a vulnerabilidade conhecida de algumas regiões à α-sinucleína patológica.
Este estudo mostra como a α-sinucleína monomérica se propaga através do sistema glinfático de maneira diferente das fibrilas (Fig. 2). Assim, visar estes eventos precoces, o monómero de α-sinucleína e o sistema linfático cerebral, pode limitar a progressão da doença de Parkinson.
.
