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Liderados pelo Diretor CHANG Sukbok, cientistas do Centro de Funcionalizações Catalíticas de Hidrocarbonetos do Instituto de Ciências Básicas (IBS) fizeram um avanço significativo na síntese de estruturas β-lactâmicas, que são componentes estruturais frequentemente encontrados em antibióticos essenciais, como penicilinas e carbapenêmicos. Este avanço supera desafios na síntese de β-lactâmicos para prometer caminhos simplificados para o desenvolvimento de medicamentos.
A estrutura química central que compõe as penicilinas é uma estrutura de amida cíclica de quatro membros chamada β-lactama quiral, que também é frequentemente encontrada em outros tipos de antibióticos importantes, como carbapenêmicos e cefalosporinas. O potencial de alto valor dos β-lactâmicos quirais foi reconhecido na ciência moderna dada a sua relevância para os produtos farmacêuticos, o que consequentemente evocou muitos esforços para sintetizá-los usando produtos químicos brutos prontamente disponíveis.
Em 2019, o grupo IBS revelou uma reação catalítica que permitiu acesso a γ-lactâmicos quirais, estruturas amida de cinco membros que diferem no tamanho do anel dos β-lactâmicos. Eles conseguiram alcançar alta enantiosseletividade utilizando catalisadores quirais de irídio, entretanto, a mesma abordagem não pôde ser aplicada à síntese da variante de quatro membros, β-lactama.
Um grande obstáculo no acesso aos β-lactâmicos foi, de fato, a formação competitiva de γ-lactâmicos. Superar esse problema crítico de regiosseletividade, ao mesmo tempo em que se alcança alta enantiosseletividade, continua sendo um grande desafio para a síntese de β-lactâmicos. Além disso, o uso de metais de terras raras dispendiosos pode apresentar limitações em muitos aspectos.
Para enfrentar esses desafios, a equipe de pesquisa do IBS foi pioneira em uma nova reação catalítica usando níquel, que é um metal de transição muito mais abundante naturalmente. Eles primeiro enfrentaram o desafio de suprimir a formação de γ-lactamas de cinco membros, aproveitando as propriedades catalíticas das espécies de hidreto de níquel (NiH) e do substrato alceno dioxazolona. Alta regiosseletividade é alcançada em direção à formação desejada de andaimes β-lactâmicos sob este novo sistema catalítico, pelo qual as espécies NiH reagem mais favoravelmente com o motivo dioxazolona do que com alceno para induzir uma formação de ligação carbono-nitrogênio β-seletiva através de intermediários níquel-amido.
A formação enantiosseletiva de β-lactâmicos quirais também se tornou possível através da combinação com ligantes quirais, que podem ser aplicados na síntese de compostos biorrelevantes. Os investigadores do IBS demonstraram ainda o valor das suas descobertas através da síntese simplificada de uma série de compostos β-lactâmicos que anteriormente exigiam processos mais complicados. Além disso, estima-se que as β-lactamas produzidas tenham valores de mercado elevados até 700 vezes em comparação com as matérias-primas de partida, e o facto de isto poder ser conseguido utilizando catalisador de níquel de baixo custo torna este processo altamente desejável economicamente.
O que diferencia este desenvolvimento é a sua aplicabilidade imediata. Ao empregar este método, a equipe propôs estratégias de síntese mais eficientes e simplificadas para medicamentos específicos e substâncias naturais. Além disso, eles realizaram a síntese de novos compostos que podem ser potenciais candidatos a medicamentos através da funcionalização em estágio avançado de estruturas químicas complexas.
O Diretor Chang comentou: “Através deste estudo, fomos capazes de sintetizar facilmente β-lactâmicos quirais, a espinha dorsal dos principais antibióticos, como a penicilina e o carbapenem, a partir de catalisadores de níquel baratos e matérias-primas químicas”. Ele acrescentou: “A descoberta de novos caminhos para sintetizar materiais de alto valor, como β-lactâmicos quirais, é uma conquista significativa que pode encurtar bastante a fase de descoberta de medicamentos”.
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