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Pesquisadores da Charité – Universitätsmedizin Berlin, do Instituto Max Planck de Genética Molecular (MPIMG) e do Hospital Universitário Schleswig-Holstein (UKSH) investigaram em detalhes como surge a síndrome BPTA, uma condição hereditária extremamente rara. Uma mudança na carga de uma proteína interrompe a auto-organização celular, resultando em um distúrbio de desenvolvimento. A equipe também identificou centenas de alterações genéticas comparáveis associadas a várias condições, como distúrbios do desenvolvimento cerebral e predisposição ao câncer. Este mecanismo, que já foi descrito na revista Natureza*, pode ser a causa de inúmeras doenças e problemas de saúde inexplicáveis.
Milhares de alterações genéticas estão associadas a várias doenças, distúrbios e condições. Mas como, exatamente, essas mutações produzem doenças raramente é claro. Isso porque as alterações dizem respeito a seções de proteínas com uma estrutura tridimensional desordenada e uma função dentro da célula sobre a qual pouco se sabe até agora. “É difícil estudar o que esses tipos de segmentos de proteína são responsáveis por fazer porque, em muitos casos, eles precisam interagir com outras moléculas antes de produzir seus efeitos”, diz o Dr. Martin Mensah, do Instituto de Genética Médica e Humana de Charité. Ele é um dos dois primeiros autores do estudo e membro do Programa de Cientistas Clínicos Digitais, que Charité opera com o Instituto de Saúde de Berlim (BIH) em Charité. “Tomando a síndrome BPTA como exemplo, agora descrevemos em detalhes como mudanças em áreas desordenadas de proteínas podem causar uma doença genética”. Isso significa que a equipe de pesquisa descobriu um novo mecanismo que causa doenças hereditárias – e, de acordo com o estudo, surpreendentemente não é tão raro assim.
BPTA significa “braquifalangia, polidactilia e aplasia/hipoplasia tibial”. Os pacientes têm malformações graves que afetam as extremidades, face, sistema nervoso e ossos e outros órgãos. Existem menos de dez casos documentados em todo o mundo, tornando esta doença extremamente rara. Para identificar a causa dessa síndrome, os pesquisadores decodificaram a informação genética de cinco dos pacientes afetados e descobriram uma alteração na proteína HMGB1 em todos eles. Devido ao que é conhecido como mutação frameshift, o terço final da estrutura da proteína tem uma carga positiva em vez da carga negativa usual.
O nucléolo solidifica
A mudança na carga significa que o HMGB1 se assemelha a proteínas que tendem a se agrupar no nucléolo, uma pequena área no núcleo da célula onde partes das fábricas de proteínas da célula são montadas. Esse papel torna o nucléolo crucial para a viabilidade de uma célula. Como a equipe de pesquisa mostrou com base em experimentos com proteínas isoladas e culturas de células, a proteína HMGB1 mutante, que agora tem uma seção final carregada positivamente, é inadequadamente atraída para o nucléolo. E como a extensão da proteína também ficou mais rígida, a proteína HMGB1 também se aglomera. “Ao microscópio, pudemos ver que isso faz com que o nucléolo perca suas próprias propriedades de líquido e se torne cada vez mais rígido”, explica o Dr. Henri Niskanen, pesquisador do MPIMG e outro autor principal do estudo.
Essa solidificação do nucléolo afeta negativamente o funcionamento vital das células. Mais células com a proteína mutante do que sem a mutação morreram na cultura. O Prof. Dr. Malte Spielmann, Diretor do Instituto de Genética Humana do UKSH e um dos três principais autores do estudo, oferece sua conclusão: “Mostramos como mutações em seções desordenadas de proteínas podem causar uma doença. a carga, a proteína acumula-se indevidamente no nucléolo, prejudicando seu funcionamento vital. Isso leva a uma desordem no desenvolvimento do organismo.”
Novas explicações para doenças existentes
Após suas descobertas iniciais, os pesquisadores pesquisaram bancos de dados contendo as sequências de DNA de milhares de pessoas, procurando por casos semelhantes. Eles foram capazes de identificar mais de 600 mutações em 66 proteínas que deram à parte final da proteína uma carga positiva e propriedades mais rígidas. Dessas mutações, 101 já haviam sido associadas a várias doenças, incluindo distúrbios do desenvolvimento neurológico e aumento da suscetibilidade ao câncer. Para 13 proteínas selecionadas, a equipe estudou a cultura celular para ver se as mutações lhes davam uma afinidade particular pelo nucléolo. Esse foi o caso de 12 deles. Cerca de metade das proteínas testadas prejudicaram o funcionamento do nucléolo, portanto, foram semelhantes ao mecanismo da doença encontrado para a síndrome BPTA.
“O mecanismo que causa esta doença, que descobrimos na síndrome BPTA, também pode estar implicado em muitas outras doenças e condições”, diz a Prof. Dra. Denise Horn, principal autora do estudo que trabalha no Instituto de Medicina e Humanas Genética em Charité. “Portanto, abrimos uma porta que pode ajudar a explicar muitas outras doenças. O verdadeiro trabalho começa agora.”
O mecanismo recém-identificado também pode levar a novas abordagens terapêuticas, pelo menos para algumas doenças. “Os tumores são atribuíveis a alterações genéticas nas células afetadas”, explica o Dr. Denes Hnisz, chefe de um grupo de pesquisa no MPIMG e terceiro principal autor do estudo. “Isso significa que podemos prevenir o desenvolvimento de câncer no futuro, intervindo na auto-organização da célula, que é mediada por seções desordenadas de proteínas”.
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