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Uma equipe de cientistas liderada pela Nanyang Technological University, Cingapura (NTU Singapore) descobriu que um medicamento existente contra o câncer pode ser reaproveitado para atingir um subconjunto de cânceres que atualmente carecem de opções de tratamento direcionadas e geralmente estão associados a resultados ruins.
Este subconjunto de cânceres representa 15% de todos os cânceres e é especialmente prevalente em tumores agressivos, como osteossarcoma (tumor ósseo) e glioblastoma (tumor cerebral).
Essas células cancerígenas ‘permanecem imortais’ usando um mecanismo chamado alongamento alternativo dos telômeros (ALT), mas a equipe demonstrou que o ponatinib, um medicamento contra o câncer aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, bloqueia etapas importantes no mecanismo ALT que o leva falhar.
Relatando suas descobertas com base em experimentos de laboratório e estudos pré-clínicos com animais, os cientistas descobriram que o ponatinib ajudou a encolher tumores ósseos (um tipo de câncer ALT) sem causar perda de peso, um efeito colateral comum associado a medicamentos contra o câncer. Em camundongos com tumores tratados com ponatinib, eles encontraram uma redução em um biomarcador para câncer ALT em comparação com camundongos não tratados. Os resultados são publicados na revista científica Natureza Comunicações.
Os pesquisadores dizem que as descobertas os aproximam do desenvolvimento de uma opção terapêutica direcionada para cânceres ALT, que carecem de tratamentos direcionados clinicamente aprovados até o momento.
Dra. Maya Jeitany e uma equipe de pesquisadores da NTU School of Biological Sciences, juntamente com colaboradores do Cancer Science Institute of Singapore e da Yong Loo Lin School of Medicine, ambos da National University of Singapore (NUS), e do Genome Institute de Cingapura na Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa (A*STAR), estão buscando atender a essa necessidade não atendida.
Jeitany, líder do estudo e pesquisador sênior da Escola de Ciências Biológicas da NTU, disse: “Uma característica proeminente do câncer é sua capacidade de evitar a morte celular e adquirir replicação indefinida – para permanecer imortal, em outras palavras – o que pode fazer através do mecanismo alternativo de alongamento dos telômeros (ALT).Embora uma porção considerável de células cancerígenas dependa desse mecanismo, não há nenhuma terapia direcionada clinicamente aprovada disponível.
“Através de nosso estudo, identificamos uma nova via de sinalização no mecanismo ALT e mostramos que o medicamento aprovado pela FDA, ponatinib, inibe essa via e é uma promessa excepcional em interromper o crescimento de células cancerígenas ALT. Nossas descobertas podem fornecer uma nova direção para o tratamento dos cânceres ALT, redirecionando um medicamento aprovado pela FDA para esses tipos de tumores”.
Comentando como especialista independente, a professora assistente Valerie Yang, médica oncologista do Departamento de Linfoma e Sarcoma do National Cancer Center Singapore, disse: “Sarcomas e glioblastomas são cânceres altamente complexos, mais prevalentes em jovens e atualmente têm tratamento limitado A identificação de um medicamento aprovado pela FDA que pode ser reaproveitado para atingir a ALT, um calcanhar de Aquiles nesses tipos de câncer, é muito empolgante.”
O estudo está alinhado com o NTU 2025, o plano estratégico de cinco anos da Universidade, que visa enfrentar os grandes desafios da humanidade respondendo às necessidades e desafios de uma vida saudável.
Como as células cancerígenas se replicam e crescem
Os telômeros são “capas” protetoras nas pontas de cada cromossomo, que carregam nosso DNA. A cada divisão celular, um pouco dos telômeros é naturalmente cortado, até que se tornem muito curtos, levando à morte celular.
A maioria das células cancerígenas ignora esse processo ativando uma enzima chamada telomerase, que alonga os telômeros para que as células possam se replicar indefinidamente. No entanto, cerca de 15% dos cânceres alongam seus telômeros por meio de vias alternativas, em vez de ativar a telomerase. Esse mecanismo é conhecido como alongamento alternativo dos telômeros (ALT).
Até o momento, não há tratamento direcionado clinicamente aprovado para cânceres de ALT. Além disso, muitos cânceres ALT, como osteossarcoma e glioblastoma, apresentam resistência à quimioterapia, destacando a necessidade de uma forma de tratamento mais direcionada.
Droga afeta telômeros em células cancerígenas ALT
Por meio da triagem de medicamentos de alto rendimento – um processo de triagem de um grande número de compostos biológicos ou farmacológicos relevantes – e testes subsequentes de compostos pré-selecionados, os cientistas descobriram que o ponatinibe, um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para um tipo de osso câncer de medula, pode matar as células cancerígenas ALT de forma eficaz.
Quando as células de osteossarcoma e lipossarcoma (um tumor que cresce em tecidos adiposos) foram tratadas com ponatinib, os cientistas descobriram que a droga causava danos ao DNA, telômeros disfuncionais e desencadeava a senescência, um processo no qual a célula para de se dividir. É importante ressaltar que a síntese de telômeros nas células também caiu após 18 a 20 horas de tratamento com a droga.
Estudos pré-clínicos conduzidos em camundongos que receberam transplantes de células de câncer ósseo humano validaram ainda mais o potencial do ponatinibe. A droga reduziu o tamanho do tumor sem afetar o peso corporal dos camundongos, um efeito colateral comum associado aos tratamentos contra o câncer.
Em camundongos com tumores tratados com ponatinib, também houve uma redução em um biomarcador para o câncer ALT em comparação com camundongos não tratados – um indicador de que a droga foi eficaz na inibição do crescimento do câncer ALT.
Os cientistas realizaram mais testes para identificar o modo de ação do ponatinibe nos telômeros das células cancerígenas ALT e identificaram uma via de sinalização (uma série de reações químicas nas quais um grupo de moléculas em uma célula trabalha em conjunto para controlar uma função celular) que poderia ser responsável por o efeito da droga na ALT.
Os pesquisadores agora estão estudando mais como o ponatinib afeta os telômeros para entender com mais detalhes a via de sinalização que eles identificaram. Eles também estão avaliando potenciais tratamentos medicamentosos combinados baseados em ponatinibe para cânceres ALT.
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