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Cientistas de Cambridge identificaram um medicamento sem patente que pode ser reaproveitado para prevenir o COVID-19 – e pode ser capaz de proteger contra futuras variantes do vírus – em pesquisas envolvendo uma mistura única de ‘mini-órgãos’, órgãos doadores, estudos em animais e pacientes.
A pesquisa, publicada hoje na Natureza, mostrou que um medicamento existente usado para tratar um tipo de doença hepática é capaz de ‘travar’ a porta pela qual o SARS-CoV-2 entra em nossas células, um receptor na superfície celular conhecido como ACE2. Como esse medicamento tem como alvo as células hospedeiras e não o vírus, ele deve proteger contra futuras novas variantes do vírus, bem como outros coronavírus que possam surgir.
Se confirmado em ensaios clínicos maiores, isso pode fornecer um medicamento vital para proteger aqueles indivíduos para os quais as vacinas são ineficazes ou inacessíveis, bem como indivíduos com maior risco de infecção.
O Dr. Fotios Sampaziotis, do Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute da Universidade de Cambridge e do Addenbrooke’s Hospital, conduziu a pesquisa em colaboração com o professor Ludovic Vallier do Berlin Institute of Health at Charité.
Sampaziotis disse: “As vacinas nos protegem ao estimular nosso sistema imunológico para que ele possa reconhecer o vírus e eliminá-lo, ou pelo menos enfraquecê-lo. Mas as vacinas não funcionam para todos – por exemplo, pacientes com um sistema imunológico fraco – e nem todos têm acesso a eles.Além disso, o vírus pode sofrer mutação para novas variantes resistentes à vacina.
“Estamos interessados em encontrar formas alternativas de nos proteger da infecção por SARS-CoV-2 que não dependam do sistema imunológico e possam complementar a vacinação. em nossas células em primeiro lugar e nos protegendo contra infecções.”
De mini-órgãos e animais…
O Dr. Sampaziotis já havia trabalhado com organoides – ‘mini-dutos biliares’ – para estudar doenças dos ductos biliares. Os organoides são aglomerados de células que podem crescer e proliferar em cultura, assumindo uma estrutura 3D que tem as mesmas funções da parte do órgão em estudo.
Usando-os, os pesquisadores descobriram – por acaso – que uma molécula conhecida como FXR, que está presente em grandes quantidades nesses organoides do ducto biliar, regula diretamente a ‘porta’ viral ACE2, abrindo e fechando-a efetivamente. Eles passaram a mostrar que o ácido ursodesoxicólico (UDCA), um medicamento sem patente usado para tratar uma forma de doença hepática conhecida como colangite biliar primária, “reduz” o FXR e fecha a porta do ACE2.
Neste novo estudo, sua equipe mostrou que poderia usar a mesma abordagem para fechar a porta ACE2 em ‘mini-pulmões’ e ‘mini-intestino’ – representando os dois principais alvos do SARS-CoV-2 – e prevenir infecções virais infecção.
O próximo passo foi mostrar que a droga poderia prevenir a infecção não apenas em células cultivadas em laboratório, mas também em organismos vivos. Para isso, eles se uniram ao professor Andrew Owen, da Universidade de Liverpool, para mostrar que a droga prevenia a infecção em hamsters expostos ao vírus, que são usados como modelo ‘padrão-ouro’ para testes pré-clínicos de drogas contra SARS- CoV-2. É importante ressaltar que os hamsters tratados com UDCA ficaram protegidos da variante delta do vírus, que era nova na época e parcialmente resistente às vacinas existentes.
O professor Owen disse: “Embora precisemos de ensaios randomizados adequadamente controlados para confirmar essas descobertas, os dados fornecem evidências convincentes de que o UDCA pode funcionar como um medicamento para proteger contra o COVID-19 e complementar os programas de vacinação, principalmente em grupos populacionais vulneráveis. visa diretamente o receptor ACE2, esperamos que seja mais resistente às mudanças resultantes da evolução do pico SARS-CoV-2, que resulta no rápido surgimento de novas variantes”.
… a órgãos humanos…
Em seguida, os pesquisadores trabalharam com o professor Andrew Fisher, da Universidade de Newcastle, e o professor Chris Watson, do hospital de Addenbrooke, para verificar se suas descobertas em hamsters eram verdadeiras em pulmões humanos expostos ao vírus.
A equipe pegou um par de pulmões doados que não eram adequados para transplante, mantendo-os respirando fora do corpo com um ventilador e usando uma bomba para circular fluido semelhante ao sangue através deles para manter os órgãos funcionando enquanto podiam ser estudados. Um pulmão recebeu o medicamento, mas ambos foram expostos ao SARS-CoV-2. Com certeza, o pulmão que recebeu a droga não foi infectado, enquanto o outro pulmão foi infectado.
O professor Fisher disse: “Este é um dos primeiros estudos a testar o efeito de um medicamento em um órgão humano inteiro enquanto ele está sendo perfundido. Isso pode ser importante para o transplante de órgãos – dados os riscos de transmissão do COVID-19 através de órgãos transplantados , poderia abrir a possibilidade de tratar órgãos com medicamentos para eliminar o vírus antes do transplante.”
… Para pessoas
Movendo-se ao lado de voluntários humanos, a equipe de Cambridge colaborou com o professor Ansgar Lohse, do University Medical Center Hamburg-Eppendorf, na Alemanha.
O professor Lohse explicou: “Recrutamos oito voluntários saudáveis para receber o medicamento. principal porta de entrada para o vírus.”
Embora não fosse possível realizar um ensaio clínico em grande escala, os pesquisadores fizeram a próxima melhor coisa: analisar os dados sobre os resultados do COVID-19 de duas coortes independentes de pacientes, comparando os indivíduos que já estavam tomando UDCA para suas condições hepáticas. contra pacientes que não recebem o medicamento. Eles descobriram que os pacientes que receberam UDCA tinham menos probabilidade de desenvolver COVID-19 grave e serem hospitalizados.
Um medicamento à prova de variantes seguro e acessível
A primeira autora e doutoranda Teresa Brevini, da Universidade de Cambridge, disse: “Este estudo único nos deu a oportunidade de fazer ciência realmente translacional, usando uma descoberta de laboratório para atender diretamente a uma necessidade clínica.
“Usando quase todas as abordagens ao nosso alcance, mostramos que um medicamento existente fecha a porta para o vírus e pode nos proteger do COVID-19. É importante ressaltar que, como esse medicamento funciona em nossas células, não é afetado por mutações no vírus e deve ser eficaz mesmo com o surgimento de novas variantes.”
Sampaziotis disse que o medicamento pode ser uma maneira acessível e eficaz de proteger aqueles para quem a vacina COVID-19 é ineficaz ou inacessível. “Usamos o UDCA na clínica há muitos anos, por isso sabemos que é seguro e muito bem tolerado, o que torna simples sua administração a indivíduos com alto risco de COVID-19.
“Este comprimido custa pouco, pode ser produzido em grandes quantidades rapidamente e facilmente armazenado ou enviado, o que facilita sua implantação rápida durante surtos – especialmente contra variantes resistentes a vacinas, quando pode ser a única linha de proteção enquanto espera por novos vacinas a serem desenvolvidas. Estamos otimistas de que este medicamento pode se tornar uma arma importante em nossa luta contra o COVID-19.”
A pesquisa foi amplamente financiada pela UK Research & Innovation, a European Association for the Study of the Liver, o NIHR Cambridge Biomedical Research Center e o Evelyn Trust.
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