.
O câncer é uma doença causada por mutações genéticas. Esses genes mutantes no câncer se enquadram em duas categorias principais: supressores de tumor e oncogenes. Mutações em genes supressores de tumor podem permitir que os tumores cresçam sem controle – um caso sem freios – enquanto mutações em oncogenes podem ativar a proliferação celular, empurrando o acelerador até o chão.
Pesquisadores que estudam mutações em genes supressores de tumor dedicaram um foco significativo ao p53, o gene supressor de tumor com mutação mais frequente em cânceres humanos. Nas últimas duas décadas, muito esforço foi dedicado ao desenvolvimento de terapias biologicamente direcionadas que ativam especificamente o p53.
No entanto, embora a pesquisa tenha mostrado que essas terapias são eficazes na indução da atividade do p53, elas geralmente não podem matar as células cancerígenas. Conforme observado para outras terapias direcionadas biologicamente, a ativação de p53 demonstrou interromper o crescimento do tumor por um período de tempo, mas as células eventualmente sofrem mutação e se tornam resistentes ao tratamento.
Uma nova pesquisa realizada por cientistas do Centro de Câncer da Universidade do Colorado ilumina os mecanismos em funcionamento que impedem a ativação do p53 de desencadear a morte efetiva das células cancerígenas. Eles mostram que a inibição de dois repressores distintos de p53 pode provocar a morte de células cancerígenas por meio da ativação de uma rede de genes complementares conhecida como Resposta Integrada ao Estresse.
“Quando você bloqueia o repressor p53 principal, conhecido como MDM2, e seu repressor secundário, conhecido como PPM1D, o p53 funciona muito melhor em termos de indução da morte de células cancerígenas, e essa atividade de morte aprimorada requer a resposta integrada ao estresse” explica Joaquin Espinosa, PhD, professor de farmacologia na Escola de Medicina da UC, diretor do Linda Crnic Institute for Down syndrome e autor sênior do estudo. “Este é um passo importante para tornar as terapias biologicamente direcionadas baseadas em p53 mais eficazes”.
Induzindo a morte de células cancerígenas
Este desenvolvimento é um marco importante em quase duas décadas de pesquisa conduzida por Zdenek Andrysik, PhD, professor assistente de pesquisa de farmacologia na CU School of Medicine e outros membros do laboratório de Espinosa. Suas e outras pesquisas trabalharam para entender o papel de MDM2 e PPM1D, duas proteínas que reprimem p53 dentro das células tumorais, e os mecanismos pelos quais inibi-las levam à morte das células cancerígenas.
“Já foi estabelecido que o MDM2 é um repressor maior e o PPM1D é menor”, explica Espinosa. “Durante muito tempo, a esperança era que inibir apenas o repressor principal seria suficiente. Muito esforço foi investido no desenvolvimento de pequenas moléculas que bloqueiam o MDM2, milhões de dólares foram gastos, mas essas drogas tiveram um desempenho ruim em testes clínicos.”
Os pesquisadores então se voltaram para repressores menores, incluindo PPM1D. “Sabe-se muito menos sobre o PPM1D e outros repressores menores do p53”, diz Andrysik, “mas logo ficou claro que se você inibir tanto o MDM2 quanto o PPM1D, o p53 pode efetivamente induzir a morte das células cancerígenas. No entanto, os mecanismos subjacentes que impulsionam essa sinergia eram desconhecidos.”
Entendendo os mecanismos
Espinosa e Andrysik conseguiram demonstrar que a inibição de MDM2 e PPM1D ativa a Resposta Integrada ao Estresse, que é uma via de sinalização que estimula uma proteína chamada ATF4. Eles demonstraram ainda que o ATF4 é parceiro do p53, trabalhando juntos para causar a morte das células cancerígenas.
Inibir o MDM2 e o PPM1D e, assim, permitir que o p53 se associe ao ATF4 para levar as células cancerígenas à morte, mostrou-se promissor para vários tipos de câncer em laboratório, diz Andrysik. Essa percepção mecanicista revelou rapidamente estratégias farmacológicas adicionais para induzir a morte das células cancerígenas.
Por exemplo, Andrysik e Espinosa reaproveitaram o medicamento Nelfinavir, que originalmente foi aprovado como terapia para o HIV. “Agora sabemos que o Nelfinavir ativa a Resposta Integrada ao Estresse, tornando-se assim uma ótima combinação com os inibidores do MDM2”, diz Espinosa.
Andrysik e Espinosa continuam suas pesquisas para entender mais sobre os mecanismos da resposta sinérgica que ocorre quando o MDM2 e o PPM1D são inibidos e o p53 é ativado. “Nossos dados indicam que as células cancerígenas são particularmente vulneráveis a essa dupla ativação do p53 e à Resposta Integrada ao Estresse, que pode oferecer uma janela terapêutica na clínica, poupando as células normais dos efeitos letais do p53”, disse Andrysik.
Espinosa acrescenta que “um santo graal da pesquisa do câncer tem sido a restauração da atividade do p53 para induzir a regressão do tumor. Nos últimos 20, 30 anos, muitos esforços de pesquisa foram dedicados a encontrar soluções mais elegantes para quimioterapia ou radiação de ação ampla. À medida que aprendemos mais sobre os genes e proteínas que sofreram mutação no câncer, somos mais capazes de ver quando os freios estão falhando e restaurá-los, ou quando o pedal do acelerador está no fundo e levantá-lo com inibidores especificamente direcionados”.
.
