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As terapias antiestrogênicas podem suprimir o crescimento do câncer que não expressa receptores de estrogênio; quando combinados com terapias inibidoras do checkpoint imunológico, eles interrompem a progressão do tumor em modelos de camundongos.
O estrogênio, um grupo de hormônios femininos, é conhecido por estar envolvido na progressão do câncer, especialmente o câncer de mama. Cerca de 75% dos cânceres de mama são sensíveis ao estrogênio: eles expressam o receptor do hormônio estrogênio α (ERα), e o estrogênio promove o crescimento do tumor. Surpreendentemente, observou-se que o estrogênio promove o crescimento tumoral em cânceres ERα-negativos, como o câncer de mama triplo negativo (TNBC), por razões que não são totalmente compreendidas.
Uma equipe de pesquisadores do Instituto de Medicina Genética (IGM) da Universidade de Hokkaido descobriu como o estrogênio afeta o microambiente do tumor e promove o crescimento do tumor em cânceres ERα-negativos. Suas descobertas foram publicadas no Jornal Britânico do Câncer.
“De um modo geral, o estrogênio afeta diretamente as células cancerígenas para promover a sobrevivência e proliferação celular, e isso foi considerado verdadeiro apenas para cânceres sensíveis ao estrogênio”, explica Nabeel Kajihara, principal autor do artigo. “Também está documentado que o estrogênio desempenha outras funções no microambiente do tumor, suprimindo efetivamente a resposta imune e protegendo os tumores”.
Os pesquisadores analisaram dados de pacientes do The Cancer Genome Atlas (TCGA) e conduziram experimentos em culturas de células e modelos de camundongos para entender o que estava acontecendo.
A partir dos dados do TCGA, eles observaram que, no TNBC, o estrogênio suprime a indução de células T citotóxicas, que normalmente reconhecem e destroem as células cancerígenas. Eles confirmaram essa observação em camundongos TNBC e modelos de câncer de cólon, que não têm sensibilidade ao estrogênio; eles então deram um passo adiante e estudaram os efeitos da terapia anti-estrogênica nesses tipos de câncer em modelos de camundongos. A terapia com fulvestranto, o bloqueador de sinal de estrogênio mais eficaz atualmente aprovado para uso clínico, suprimiu o crescimento de células tumorais. O crescimento do tumor também foi suprimido por dois outros medicamentos antiestrogênicos aprovados, tamoxifeno e anastrozol, confirmando que o bloqueio do sinal de estrogênio foi o responsável.
Os bloqueadores de sinal de estrogênio modulam a resposta imune para aumentar a produção de células T citotóxicas, especificamente impedindo a atividade do estrogênio. A equipe também mostrou que a terapia que combina bloqueadores de sinal de estrogênio com uma classe de medicamentos chamados inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs) suprime drasticamente a progressão do tumor em modelos de camundongos. Mais notavelmente, a combinação de fulvestranto (anti-estrogênico) e anti-CTLA-4 (ICI) resultou na supressão completa da progressão do tumor TNBC.
“Demonstramos que as terapias antiestrogênicas podem potencialmente maximizar a eficácia terapêutica da imunoterapia contra o câncer, independentemente da expressão de ERα nas células tumorais”, conclui o professor Seino. “No entanto, este é apenas o primeiro passo; pesquisas clínicas futuras são necessárias para desenvolver terapias contra o câncer que utilizam essa abordagem”.
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