.
Um adulto surdo não pode recuperar a capacidade de ouvir, porque as células auditivas sensoriais do ouvido interno não se regeneram após danos. Em dois novos estudos, parcialmente financiados pelos Institutos Nacionais de Saúde e publicados no Proceedings of the National Academy of the Sciences (PNAS), os cientistas da USC Stem Cell explicam por que esse é o caso e como podemos mudar isso.
“Nas células de suporte não sensoriais do ouvido interno, os genes-chave necessários para a conversão em células sensoriais são desligados por meio de um processo conhecido como ‘silenciamento epigenético’. Ao estudar como os genes são desligados, começamos a entender como podemos ligá-los novamente para regenerar a audição”, disse John Duc Nguyen, o primeiro autor de um dos artigos. Nguyen agora trabalha na empresa de biotecnologia Genentech e obteve seu PhD no laboratório de células-tronco da USC de Neil Segil, que faleceu de câncer pancreático em 2022.
O segundo artigo explorou quando e como a capacidade de formar células auditivas sensoriais é adquirida no ouvido interno em primeiro lugar e descreve dois genes específicos que podem ser úteis para regenerar a audição em adultos.
“Focamos nos genes Sox4 e Sox11 porque descobrimos que eles são necessários para formar células auditivas sensoriais durante o desenvolvimento”, disse a primeira autora do artigo, Emily Xizi Wang, que também conduziu sua pesquisa como estudante de doutorado no Segil Lab e trabalha na empresa de biotecnologia Atara Biotherapeutics.
Gage Crump, co-autor de ambos os artigos e presidente interino do Departamento de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa da USC na Keck School of Medicine da USC, acrescentou: “Esses dois artigos não são apenas grande ciência, mas também um exemplo claro do legado duradouro de Neil Segil como um mentor excepcional para a próxima geração de pesquisadores de células-tronco.”
Silenciar não é ouro
Uma maneira importante pela qual os genes são desligados ou “silenciados” envolve compostos químicos chamados grupos metil que se ligam ao DNA e o tornam inacessível – o foco do artigo de Nguyen. Quando o DNA que instrui uma célula a se tornar uma célula auditiva sensorial é metilado, a célula não pode acessar essas instruções.
Por meio de seus experimentos com células de suporte não sensoriais extraídas do ouvido interno de camundongos, Nguyen e seus colegas confirmaram que a metilação do DNA silencia genes que promovem a conversão em células auditivas sensoriais, incluindo o gene Atoh1 que é conhecido por ser um regulador mestre do desenvolvimento da orelha interna.
Uma enzima chamada TET pode remover grupos metil do DNA, revertendo assim o silenciamento do gene e restaurando a capacidade das células de suporte de se converterem em células ciliadas sensoriais. Conseqüentemente, quando os cientistas bloquearam a atividade do TET, as células de suporte retiveram a metilação do DNA e, portanto, não puderam se converter em células ciliadas sensoriais na placa de Petri.
Curiosamente, em um experimento separado, os pesquisadores testaram a extensão do silenciamento de genes em células de suporte de um camundongo cronicamente ensurdecido. Eles descobriram que o silenciamento do gene foi parcialmente revertido, o que significa que as células de suporte tinham a capacidade de responder a sinais para se transformar em células auditivas sensoriais. Esta descoberta tem implicações importantes: a própria perda de células auditivas sensoriais pode reverter parcialmente o silenciamento de genes em células de suporte em indivíduos com surdez crônica. Nesse caso, as células de suporte de indivíduos com surdez crônica podem já estar naturalmente preparadas para se converter em células auditivas sensoriais.
O colaborador de longa data de Segil, Andrew K. Groves, do Baylor College of Medicine, foi o autor correspondente do artigo.
Derrubando o Sox deles
No segundo artigo, Wang e seus colegas exploraram quando e como as células progenitoras do ouvido interno ganham a capacidade de formar células auditivas sensoriais.
Os cientistas identificaram quando as células progenitoras adquirem essa capacidade: entre os dias 12 e 13,5 do desenvolvimento embrionário em camundongos. Durante esta janela, as células progenitoras adquirem a capacidade de responder aos sinais do gene regulador mestre Atoh1 que desencadeia a formação de células auditivas sensoriais mais tarde durante o desenvolvimento.
O que prepara as células progenitoras para responder a Atoh1 são dois genes adicionais, Sox4 e Sox11que alteram o estado dessas células.
Em camundongos embrionários sem Sox4 e Sox11, as células progenitoras no ouvido interno falharam em se desenvolver em células auditivas sensoriais. Especificamente, uma perda de Sox4 e Sox11 tornou o DNA das células inacessível – um efeito semelhante à metilação do DNA. Com seu DNA inacessível, as células progenitoras não podiam responder a sinais de Atoh1.
Por outro lado, altos níveis de Sox4 e Sox11 Células progenitoras de camundongo estimuladas por atividade e células de suporte para formar células auditivas sensoriais em uma placa de Petri.
Mais promissor ainda, em camundongos com células sensoriais danificadas no ouvido interno, altos níveis de atividade Sox4 e Sox11 aumentaram a porcentagem de células de suporte vestibulares que se converteram em células receptoras sensoriais – de 6% para 40%.
“Estamos entusiasmados em continuar explorando os mecanismos pelos quais as células do ouvido interno ganham a capacidade de se diferenciar como células sensoriais durante o desenvolvimento e como elas podem ser usadas para promover a recuperação das células auditivas sensoriais no ouvido interno maduro”, disse o A autora correspondente do artigo, Ksenia Gnedeva, que concluiu seu treinamento de pós-doutorado no Segil Lab e agora é professora assistente no Departamento de Otorrinolaringologia da USC Tina e Rick Caruso – Cirurgia de Cabeça e Pescoço e no Departamento de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa.
sobre os estudos
Juan Llamas do laboratório Segil e Tuo Shi do laboratório Crump são coautores de ambos os estudos. Para o artigo de Wang e Gnedeva, co-autores adicionais incluem Talon Trecek, Litao Tao e Welly Makmura do laboratório Segil.
Ambos os estudos foram apoiados pelo National Institutes of Health (NIH grant RO1 DC015829), bem como um prêmio Hearing Restoration Project Consortium da Hearing Health Foundation. O estudo de Nguyen e Groves recebeu apoio de três bolsas adicionais do NIH (F31 DC018703, T32 HD060549 e RO1 DC014832), e o estudo de Wang e Gnedeva recebeu apoio de duas bolsas adicionais do NIH (R21 DC016984 e T32DC009975).
.
