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Um novo estudo realizado por pesquisadores do Comprehensive Cancer Center da Ohio State University – Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – James) sugere uma maneira de reenergizar as células imunes assassinas críticas que se esgotaram quando combate ao câncer ou infecções virais crônicas.
As células imunes chamadas células T CD8 são extremamente importantes nos esforços do sistema imunológico para eliminar células cancerígenas e células infectadas por vírus do corpo. Essas células também são participantes importantes em terapias imunológicas chamadas de bloqueio de ponto de verificação imunológico e terapia de células T CAR.
Para este estudo animal e celular, os pesquisadores primeiro desenvolveram um novo sistema modelo para estudar a disfunção das células T CD8 humanas e se a disfunção pode ser revertida.
O trabalho revelou que a sinalização crônica pelo fator transformador de crescimento beta 1 (TGFβ1) acelera a perda de função das células assassinas. Ele também mostrou que aumentar a atividade de uma citocina chamada proteína morfogenética óssea 4 (BMP4) enquanto bloqueia o TGFβ1 pode preservar a função das células T CD8 humanas cronicamente estimuladas. Isso também melhorou as respostas em modelos animais a tumores e a uma infecção viral crônica.
Os pesquisadores relatam suas descobertas na revista Natureza Imunologia.
“Quando as células T assassinas se tornam gravemente disfuncionais, elas são incapazes de eliminar efetivamente o câncer ou as infecções virais do corpo e não respondem bem às imunoterapias”, disse o investigador principal Hazem Ghoneim, professor assistente do Departamento de Infecção Microbiana e Imunidade.
“Descobrimos que o reequilíbrio da sinalização de TGFβ1 e BMP pode liberar essas células T disfuncionais e melhorar sua resposta a imunoterapias baseadas em células T e outras terapias de ponto de controle imunológico”, disse Ghoneim, que também é membro do OSUCCC – James Cancer Biology Research Program.
“Esta nova estratégia pode potencialmente melhorar a eficácia dessas terapias e ajudar a eliminar infecções crônicas ou tumores de forma mais eficaz”, acrescentou.
Ghoneim e seus colegas argumentaram que sinais no microambiente do tumor provavelmente desencadearam a mudança das células T para um caminho que leva à disfunção. Eles também argumentaram que identificar os principais sinais envolvidos nessa mudança revelaria novos alvos que poderiam melhorar a eficácia das terapias imunológicas com células T.
A exposição constante a antígenos de células cancerígenas no microambiente do tumor faz com que as células T assassinas mostrem sinais de esgotamento leve e se tornem levemente disfuncionais. Os pesquisadores descobriram que essas células T levemente disfuncionais são levadas a um estado de profunda disfunção pela exposição crônica ao TGFβ1, que permanece estável mesmo após o repouso das células.
Eles também descobriram que a citocina BMP4 limita a exaustão e melhora a sobrevivência de células T CD8 estimuladas cronicamente.
Os pesquisadores então usaram modelos animais para mostrar que o ajuste do equilíbrio da sinalização de TGFβ1 e BMP poderia:
- Manter a capacidade de matar o tumor das células T CD8 humanas;
- Aumente as respostas esgotadas das células T a uma terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico; e
- Controle uma infecção viral por coriomeningite linfocítica crônica ao longo da vida.
“Nossas descobertas”, disse Ghoneim, “indicam que os níveis relativos de TGF beta e proteína morfogenética óssea em um microambiente tumoral influenciam fortemente a função das células T CD8 estimuladas cronicamente, revelando uma nova estratégia potencial para reprogramar epigeneticamente células T disfuncionais durante o bloqueio do ponto de controle imunológico terapia.”
Financiamento: este estudo foi apoiado por financiamento inicial do Comprehensive Cancer Center and College of Medicine da Ohio State University.
Outros pesquisadores do estado de Ohio envolvidos neste estudo foram Abbey A. Saadey, Amir Yousif, Nicole Osborne, Roya Shahinfar, Yu-Lin Chen, Brooke Laster, Meera Rajeev, Parker Bauman e Amy Webb.
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