.
Um novo medicamento direcionado não apenas provocou remissões em pacientes com uma forma comum de leucemia, mas também induziu as células cancerígenas a revelar um de seus esquemas para resistir ao medicamento, relatam pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute e outros centros de pesquisa em um novo par de estudos na revista Natureza.
Um dos artigos apresenta os resultados de um ensaio clínico no qual aproximadamente 40% dos pacientes com subtipos de leucemia aguda tiveram uma resposta completa – um desaparecimento de todos os sinais de câncer – ao tratamento com o medicamento revumenibe. O outro artigo revela um contra-ataque molecular pelo qual as células de leucemia evitam a droga e reafirmam seu crescimento.
Os documentos apontam para a promessa da abordagem direcionada ao tratamento da leucemia aguda exemplificada pelo revumenibe e para o potencial de estender seus benefícios com drogas que destroem o mecanismo de resistência, dizem os pesquisadores.
“Os dois subtipos genéticos de leucemia aguda envolvidos nesta pesquisa representam aproximadamente 40% de todos os casos de leucemia mielóide aguda (LMA) em crianças e adultos”, diz Scott Armstrong, MD, PhD, presidente do Dana-Farber/Boston Children’s Centro de Câncer e Distúrbios Sanguíneos e co-autor sênior do artigo sobre resistência a revumenibe. “Eles são movidos por um rearranjo do MLL1 gene ou uma mutação no NPM1 gene. Ambos os tipos dependem de uma proteína chamada menina para sustentar seu crescimento”.
O primeiro dos novos Natureza estudos relatam um ensaio clínico de fase I/II do medicamento revumenibe, cujo alvo é a menina, em 68 pacientes com leucemia aguda que não estava respondendo a outras terapias. O estudo, apelidado de estudo AUGMENT-101, constatou que dos 60 pacientes que puderam ser avaliados, 53% responderam ao medicamento e 30% tiveram uma resposta completa.
“Para pacientes com leucemia aguda que passaram por vários tratamentos anteriores, este é um resultado muito encorajador”, diz Armstrong. “No entanto, após o segundo ciclo de tratamento, alguns pacientes desenvolveram resistência ao revumenibe”.
Em seu estudo de acompanhamento, Armstrong e seus associados buscaram uma fonte dessa resistência.
Menin é uma parte crítica do mecanismo “epigenético” da célula para ligar e desligar a atividade do gene. Ele se liga à cromatina – a trança de DNA e embalagem de proteínas dentro do núcleo – e convoca grandes complexos de proteínas para se juntar a ela. Os complexos apertam ou afrouxam as espirais do DNA, alterando o nível de atividade dos genes naquele local. Uma das proteínas-chave dentro desses complexos é a MLL1, o produto da MLL1 gene.
“Revumenib contém uma pequena molécula que inibe a interação de menin e MLL1”, diz Armstrong. “O estudo AUGMENT mostra que pode produzir remissões em uma alta porcentagem de pacientes.”
Quando Armstrong e seus colegas analisaram amostras de medula óssea de alguns dos pacientes que se tornaram resistentes ao revumenibe, descobriram que muitos haviam desenvolvido mutações em HOMENS1, o gene que dá origem à proteína menina. A mutação leva a uma versão deformada da menina que não se liga bem ao revumenibe, mas se liga firmemente ao MLL1. À medida que a menina e o MLL1 renovam sua interação, o crescimento das células leucêmicas é reiniciado.
A descoberta fornece “prova formal em pacientes de que a própria menina é um alvo válido para terapia em ambos os subtipos genéticos de LMA”, relata Armstrong.
De certa forma, o revumenibe funciona como uma espécie de soro da verdade sobre as células leucêmicas: ao colocar as células sob pressão, ele as leva a divulgar uma de suas estratégias de sobrevivência. “O fato de a célula ter passado por tantos problemas para sofrer mutações HOMENS1 para sobreviver é uma forte indicação de que estamos atingindo um alvo do qual a célula realmente depende”, afirma Armstrong.
A capacidade do revumenib de estressar as células leucêmicas a ponto de desenvolverem uma mutação para permanecerem vivas é uma prova da eficácia da droga, continua ele. “Esta é a primeira vez que um medicamento direcionado a um complexo de proteína de ligação à cromatina demonstrou exercer esse grau de pressão sobre o câncer em um paciente humano”.
Ao rastrear o desenvolvimento de mutações em HOMENS1 e outros genes em pacientes com leucemia aguda, os médicos podem ser capazes de identificar pacientes com alto risco de recaída, relata Armstrong. Esses pacientes podem então se beneficiar de um tratamento adicional. A descoberta de HOMENS1 A mutação como um mecanismo de resistência sugere que novos medicamentos que visam especificamente a menina ou outras proteínas associadas à cromatina podem prevenir ou retardar a resistência ao revumenibe ou tratar pacientes que se tornaram resistentes ao medicamento.
“Ver o trabalho do Dr. Armstrong traduzido elegantemente para a clínica onde os pacientes – incluindo alguns da Dana-Farber, que tiveram respostas dramáticas em situações terríveis – foi altamente gratificante pessoal e profissionalmente”, diz Richard Stone, MD, da Dana-Farber, um co -autor de ambos Natureza estudos. “Agora estamos prontos para ampliar o impacto desses resultados conduzindo ensaios clínicos combinando revumenib com quimioterapia padrão, bem como com novos agentes, também com base no trabalho pré-clínico feito em grande parte pelo Dr. Armstrong”.
.
