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Um novo estudo pré-clínico de pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas e da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF) descobriu a causa subjacente das diferenças de gênero na miocardite associada à imunoterapia após o tratamento com inibidor de checkpoint imunológico (ICI). Seus achados apontam para possíveis estratégias de tratamento para esse efeito colateral, que afeta desproporcionalmente pacientes do sexo feminino.
O estudo, publicado hoje na Medicina Translacional da Ciência, demonstra como o tratamento com ICI que salva vidas reduz os níveis de estrogênio e importantes proteínas protetoras do coração, às vezes levando a complicações cardiovasculares. Os resultados sugerem várias abordagens de tratamento, incluindo terapias hormonais, que podem direcionar essa via endócrino-cardíaca-imune sem afetar as respostas ao tratamento.
“Os inibidores do checkpoint imunológico podem salvar a vida de muitos pacientes, mas aumentar a dose ou combinar com outras terapias também aumenta o risco de miocardite, principalmente em mulheres”, disse o co-autor correspondente Liuqing Yang, Ph.D., professor associado de Oncologia Molecular e Celular. “Com este estudo, agora entendemos os mecanismos por trás disso e encontramos várias maneiras potenciais de reduzir esse risco sem comprometer os efeitos antitumorais do tratamento”.
Os inibidores do checkpoint imunológico resultam em respostas antitumorais duráveis em muitos pacientes, mas estão associados a um risco aumentado de toxicidades cardiovasculares causadas por células imunes que se infiltram no tecido cardíaco. Embora isso ocorra em apenas cerca de 1% dos pacientes, esses efeitos colaterais podem aumentar significativamente a taxa de mortalidade em mulheres.
Para entender melhor os mecanismos por trás dessas diferenças de gênero, Yang trabalhou com os autores correspondentes Chunru Lin, MD, Ph.D., professor associado de Oncologia Molecular e Celular no MD Anderson, e Javid Moslehi, MD, professor associado de Cardio-Oncologia e Imunologia para o UCSF Heart and Vascular Center.
O bloqueio do checkpoint reduz a expressão de genes protetores do coração, particularmente em mulheres
Os pesquisadores do MD Anderson colaboraram com Moslehi e sua equipe na UCSF para desenvolver modelos laboratoriais de melanoma, mama e câncer colorretal para estudar a miocardite associada ao ICI. O tratamento com ICIs comumente usados (anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4) inibiu o crescimento tumoral, mas também aumentou a infiltração de células imunes, principalmente em corações femininos, causando anormalidades eletrocardiográficas e disfunção sistólica associada à miocardite.
Ao estudar esses modelos, a equipe descobriu que o tratamento com ICI diminuiu a expressão de Manf e Hspa5 genes no tecido cardíaco, especialmente em mulheres. Da mesma forma, modelos sem os genes de checkpoint imunológico Ctla4 e Pdcd1 também teve um aumento pronunciado de células imunes que infiltram o coração e uma menor expressão de Manf e Hspa5.
Investigações posteriores revelaram o mesmo padrão em pacientes com miocardite associada a ICI, onde as proteínas MANF e HSPA5 estavam diminuídas e as células imunes estavam elevadas em comparação com doadores saudáveis. Esses achados sugerem que o MANF e o HSPA5 estão envolvidos na regulação das interações entre os sistemas cardiovascular e imunológico.
As infusões das proteínas recombinantes Manf e HSPA5 reverteram esses efeitos, melhorando a função cardíaca sem afetar a resposta antitumoral após ICI, destacando-a como uma possível estratégia terapêutica.
O tratamento com ICI influencia os níveis de hormônios sexuais, sugerindo possíveis abordagens de tratamento
“As diferenças sexuais observadas em ambos os modelos de camundongos com miocardite ICI são especialmente intrigantes porque na miocardite não ICI (viral ou autoimune) na população em geral, o sexo masculino é considerado um fator de risco e define um curso mais grave”, disse Moslehi. “Se essa diferença de sexo oposto na ICI-miocardite for verdadeira, isso sugere uma possível interação de checkpoints imunológicos e hormônios sexuais”.
De fato, os pesquisadores notaram que as concentrações séricas de estrogênio foram significativamente reduzidas em homens e mulheres duas semanas após o tratamento com ICI, juntamente com a regulação negativa de Manf e Hspa5.
Usando um agonista do receptor de estrogênio β (ERβ) para aumentar a expressão dependente de estrogênio de Manf e Hspa5 resultou no encolhimento do tumor e uma diminuição nas células imunes que infiltram o coração após o tratamento com ICI. Por outro lado, a terapia de privação androgênica aumentou a expressão dessas proteínas e provou ser bem-sucedida em modelos de laboratório como uma estratégia alternativa para diminuir a miocardite.
“Com base nesses resultados, podemos vislumbrar várias estratégias de tratamento em potencial. Por exemplo, podemos considerar monitorar os níveis de estrogênio em pacientes após o tratamento com ICI e potencialmente infundi-los com proteínas recombinantes MANF e HSPA5 para trazer seus níveis de volta e melhorar os resultados”, Lin disse. “Da mesma forma, direcionar com um agonista de ERβ para aumentar a expressão de Manf e Hspa5, ou bloquear os andrógenos para fazer o mesmo, pode reduzir o risco de eventos adversos, permitindo-nos adaptar essas estratégias às necessidades individuais do paciente, para que possamos otimizar o uso da imunoterapia e minimizar as toxicidades cardíacas”.
Embora este seja um estudo pré-clínico, os autores estão planejando ensaios clínicos para avaliar essas abordagens usando medicamentos já aprovados pela Federal Drug Administration (FDA).
Este trabalho foi apoiado pelo financiamento institucional do MD Anderson, o Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT) (RP200423, RP180259), uma American Association for Cancer Research (AACR)-The Mark Foundation for Cancer Research Science of the Patient Grant, o Institutos Nacionais de Saúde (R01CA218025, R01CA231011, R01HL141466, R01HL155990, R01HL156021) e o Departamento de Defesa dos EUA (BC180196).
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