.
As infecções respiratórias podem ser graves, até mesmo mortais, em alguns indivíduos, mas não em outros. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, do Peter Doherty Institute for Infection and Immunity e outros colaboradores ganharam uma nova compreensão do porquê disso acontecer ao descobrir um driver molecular precoce que sustenta a doença fatal. A oleoil-ACP-hidrolase (OLAH) é uma enzima envolvida no metabolismo de ácidos graxos. Um estudo, publicado hoje em Célulamostra que o OLAH leva a resultados graves de doenças.
O papel importante do OLAH na resposta imune não foi reconhecido por várias razões, incluindo a falta de expressão perceptível em tecido saudável, bem como a dificuldade de obter conjuntos de dados que reflitam FAÇA ISSO expressão antes e depois da infecção. Neste estudo, os pesquisadores juntaram anos de projetos colaborativos abrangendo múltiplas doenças para criar os conjuntos de dados abrangentes necessários para entender como o OLAH funciona.
“OLAH impacta diretamente a gravidade da doença em múltiplas infecções virais globalmente relevantes, mas distintas”, disse o co-primeiro e co-autor correspondente Jeremy Chase Crawford, PhD, do Departamento de Interações Hospedeiro-Micróbio do St. Jude. “Começamos com o contexto de doença muito específico da gripe aviária, mas ao formar essas colaborações fomos capazes de interrogar contextos de doença substancialmente mais amplos para esse mecanismo biológico.”
A transcriptômica revela o papel fundamental do OLAH
As primeiras pistas que apontam para o OLAH como um fator de doença letal vieram de estudos sobre a gripe aviária A(H7N9). A análise transcriptômica vinculou a expressão de FAÇA ISSO com infecção fatal por A(H7N9) logo após a admissão hospitalar e FAÇA ISSO os níveis permaneceram altos se a doença de um paciente progredisse letalmente. Os pacientes que se recuperaram da infecção tiveram níveis baixos FAÇA ISSO expressão durante toda a internação hospitalar. Essa descoberta levou os pesquisadores a expandir suas colaborações, buscando a expressão de FAÇA ISSO em uma variedade de diferentes coortes de pessoas que tiveram infecções, bem como em modelos murinos da doença.
“Estávamos gerando conjuntos de dados transcriptômicos de vários projetos diferentes, ao longo de anos estudando coortes distintas de pacientes. Ocorreu-nos olhar para FAÇA ISSOe foi assim que começamos a ver essas associações incríveis entre diferentes doenças”, explicou Crawford, que também é membro fundador do St. Jude Center for Infectious Diseases Research.
Por meio deste trabalho, os pesquisadores encontraram alta expressão de OLAH em pacientes hospitalizados com influenza sazonal com risco de vida, SARS-CoV-2, vírus sintático respiratório e síndrome inflamatória multissistêmica em crianças — mas não durante doença leve. Trabalhos adicionais com modelos de camundongos mostraram que em camundongos que não estavam expressando FAÇA ISSOinfecções que de outra forma seriam letais eram, de fato, sobrevivíveis.
Além disso, os pesquisadores descobriram que esse efeito foi acompanhado por dinâmica diferencial de gotículas lipídicas, replicação viral reduzida em macrófagos e inflamação induzida por vírus. O trabalho sugere que as respostas inflamatórias mediadas por OLAH e os resultados graves da doença podem ser atribuídos a níveis elevados de ácidos graxos produzidos por OLAH. Isso é apoiado por descobertas anteriores que mostram que a infecção viral em linhagens celulares pode ser piorada por maiores quantidades de ácido oleico ou palmítico. O principal produto do OLAH é o ácido oleico.
Impacto potencial na saúde e na doença humana
A coautora sênior e autora Katherine Kedzierska, PhD, chefe do Laboratório de Células T Humanas do Instituto Doherty, destacou a importância da pesquisa no avanço da nossa compreensão dos vírus respiratórios e seu potencial impacto de longo alcance na saúde dos pacientes.
“Estamos realmente entusiasmados com o potencial do FAÇA ISSO gene para servir como um indicador universal da gravidade da doença em diferentes infecções respiratórias”, disse Kedzierska.
“Imagine se seu médico pudesse prever se sua infecção respiratória se tornará fatal ou se você se recuperará rapidamente? Nossas descobertas sugerem que os níveis de expressão de OLAH podem ser usados como uma ferramenta de ponta na avaliação do prognóstico dos pacientes, capacitando os médicos com insights cruciais para avaliação de risco precoce e estratégias de tratamento personalizadas”, ela acrescentou.
Além de definir o papel do OLAH na doença viral respiratória grave, o entendimento de que FAÇA ISSO a expressão começa cedo em doenças graves pode torná-la útil como um biomarcador para determinar se os pacientes precisam de tratamento inicial mais intenso. Além disso, em modelos de camundongos, a suplementação de ácido oleico aumentou a replicação da influenza em macrófagos e seu potencial inflamatório. Isso pode significar que a modulação dos níveis de ácido oleico pode ser explorada como uma abordagem terapêutica potencial para a doença.
“Levou anos de trabalho próximo com cientistas básicos e clínicos, do mundo todo, todos estudando diferentes infecções e doenças, para que o importante papel do OLAH na resposta imune viesse à tona. Este é apenas o começo da nossa exploração do OLAH; há muito mais trabalho a ser feito em doenças infecciosas e outras aplicações potenciais”, disse Crawford.
.
