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Pesquisadores do The Tisch Cancer Institute descobriram marcadores inflamatórios que podem prever quais pacientes com COVID-19 têm maior probabilidade de responder a terapias como o pacritinibe, medicamento anticancerígeno, de acordo com os resultados do estudo de fase 2 publicados em Rede JAMA aberta em dezembro.
Pacritinib, que foi aprovado como terapia contra o câncer pela Food and Drug Administration (FDA), é classificado como um inibidor de JAK2; ele bloqueia as vias de mensagens no sistema imunológico que promovem a inflamação. Os pesquisadores sugeriram que poderia servir como um modelo para orientar a seleção de várias outras imunoterapias aprovadas que demonstraram melhorar os resultados em pacientes com COVID-19 grave, incluindo o inibidor de JAK2 baricitinibe e o inibidor de IL-6 tocilizumabe.
“Embora tenhamos identificado subtipos de pacientes com COVID-19 com hiperinflamação que poderiam realmente se beneficiar do pacritinibe, nosso estudo falhou em mostrar superioridade do pacritinibe em relação ao tratamento padrão de adultos hospitalizados com COVID-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo por vários motivos ”, diz o autor sênior John Mascarenhas, MD, professor de medicina na Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai e diretor do Centro de Excelência para Câncer de Sangue e Distúrbios Mieloides. “Acreditamos que uma razão pode ter sido que o estudo foi limitado pelo abandono precoce dos participantes que realmente melhoraram com este agente e, portanto, não sentiram a necessidade de continuar o tratamento e esses pacientes não foram capturados como respondedores na análise”.
O Dr. Mascarenhas acredita que, apesar dos avanços recentes no tratamento imunomodulador, ainda existe uma necessidade não atendida de estratégias terapêuticas para prevenir a progressão da doença em pacientes hospitalizados. “O pacritinibe mostrou um excelente perfil de segurança em nosso estudo”, observa ele, “e é por isso que mais estudos são necessários para mostrar como o pacritinibe ou outros agentes semelhantes podem ser benéficos para certas populações de pacientes com hiperinflamação que correm risco significativo de resultados ruins .”
Os inibidores de JAK são uma classe de medicamentos que inibem a atividade de uma ou mais enzimas Janus quinase (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) conhecidas por promover inflamação. Eles fazem isso transmitindo sinais de proteínas conhecidas como citocinas que se ligam a receptores nas células imunes para produzir citocinas pró-inflamatórias. Os inibidores de JAK interferem nesse processo bloqueando a via de sinalização enzimática e acalmando o sistema imunológico do corpo. O pacritinibe é um inibidor seletivo de JAK, o que significa que afeta as enzimas JAK2 e IRAK1, mas poupa JAK1. Essa distinção é importante porque JAK1 é responsável pela diferenciação e atividade de células imunes que contribuem para respostas antivirais e antitumorais. A quinase 1 associada ao receptor IRAK1 ou IL-1 é parte integrante de uma via de sinalização inflamatória que culmina na ativação de NFκB, que também regula a expressão de citocinas inflamatórias.
O estudo, conhecido como PRE-VENT, foi lançado em junho de 2020 em 21 centros com 200 pacientes no estágio inicial da pandemia. Tornou-se o primeiro a demonstrar que certos marcadores inflamatórios como a interleucina 6 (IL-6), uma citocina considerada o principal fator de inflamação, podem prever quais pacientes com COVID-19 têm maior probabilidade de responder à imunoterapia. Em maio de 2022, o inibidor de JAK1/2 baricitinibe tornou-se o primeiro medicamento imunomodulador a obter aprovação do FDA para COVID-19 (em combinação com remdesivir) e, em junho de 2021, o inibidor de IL-6 tocilizumabe recebeu autorização de uso emergencial (EUA) para o tratamento da COVID-19. Ambos os agentes visam direta e indiretamente a via de sinalização da IL-6 e, portanto, apóiam a descoberta do PRE-VENT de que a elevação da IL-6 pode ser um biomarcador importante para determinar quais pacientes com COVID-19 têm maior probabilidade de se beneficiar de certos agentes imunomoduladores.
O pacritinibe foi estudado principalmente em ambientes oncológicos ambulatoriais e, após a conclusão do PRE-VENT, foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com mielofibrose, uma leucemia crônica que interrompe a produção de células sanguíneas pelo corpo. Além disso, está sendo investigado para outras malignidades hematológicas, incluindo leucemia mielóide aguda (LMA), de acordo com o Dr. Mascarenhas, que liderou o estudo de fase 3 que resultou na aprovação do medicamento para mielofibrose.
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